онлайн аптека Контакты:

+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp
+38 (063)982 79 79


Топ препаратов



Коплавикс(ДуоПлавин) таблетки 75мг/75мг №30

Коплавикс(ДуоПлавин) таблетки  75мг/75мг  №30

Быстрый заказ Коплавикс(ДуоПлавин) таблетки 75мг/75мг №30

Оставьте ваши данные, мы Вам перезвоним!

Ваше имя:
Номер телефона:
   

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Клопідогрел відноситься до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який інгібує агрегацію тромбоцитів, має відбутися метаболізм клопідогрелю за допомогою ферментів системи цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором Р2Y12 на поверхні тромбоцита і наступну активацію комплексу глікопротеїну IIb / IIIa під дією АДФ, завдяки чому пригнічується агрегація тромбоцитів. Через незворотного характеру зв'язування тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються під його дією протягом всього свого життя (близько 7-10 днів), нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегаціятромбоцитів, яку викликають інші, крім АДФ, агоністи, також відзначено зниження шляхом блокування ампліфікації активації тромбоцитів за допомогою АДФ, який вивільняється.

Оскільки активний метаболіт утворюється за допомогою ферментів системи цитохрому CYP 450, а деякі з них є поліморфними або придушуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів відбувається відповідне придушення тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. Повторне застосування клопідогрелю в дозі 75 мг/добу в значній мірі пригнічувало АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з першого дня застосування; такий ефект поступово підвищувався і виходив на постійний рівень з досягненням рівноважного стану на 3-7-й день. У рівноважному стані середній рівень пригнічення тромбоцитів спостерігався на тлі дози 75 мг/добу і склав від 40-60%. Агрегаціятромбоцитів і час кровотечі поступово поверталися до початкового рівня в середньому за 5 днів.

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом незворотного пригнічення простагландинів циклооксигенази та таким чином пригнічує утворення тромбоксану А2, який викликає агрегацію тромбоцитів і вазоконстрикцію. Цей ефект триває протягом усього життя тромбоцитів.

Фармакокінетика.

Клопідогрел.

Всмоктування. Після одноразового і повторного прийому всередину в дозі 75 мг/добу клопидогрел швидко абсорбується. C max клопідогрелю в незміненому вигляді в плазмі крові (приблизно 2,2-2,5 нг / мл після одноразового прийому всередину в дозі 75 мг) досягається через 45 хв після прийому. Абсорбція становить не менше 50% відповідно до кількості метаболітів клопідогрелю, що виділяються з сечею.

Розподіл. In vitro клопидогрел і основний циркулюючий (неактивний) метаболіт оборотно зв'язуються з білками плазми крові людини (98 і 94% відповідно). Зв'язок є ненасищаемой in vitro в широкому діапазоні концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрел активно метаболізується в печінці. In vitro і in vivo метаболізм клопідогрелю відбувається 2 основними метаболічним шляхами: один - за допомогою естерази з подальшим гідролізом в неактивний метаболіт, який є похідним карбоксильної кислоти (85% циркулюючих метаболітів), інший - за допомогою різних цитохромів Р450. Спочатку в ході метаболізму клопідогрелю утворюється проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. В результаті подальшого метаболізму проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю формується активний метаболіт, тіольне похідне клопідогрелю. In vitro цей метаболічний шлях проходження опосередкований изоферментами CYP 3А4, 2С19, CYP 1А2 та CYP 2В6. Активний тіольний метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів.

Після одноразового прийому клопідогрелю в навантажувальної дозі 300 мг показник C max активного метаболіту вдвічі вище, ніж після прийому препарату в підтримуючій дозі 75 мг протягом 4 днів. C max досягається через приблизно 30-60 хв після прийому препарату.

Виведення. Протягом 120 годин після прийому людиною 14С-міченого клопідогрелю близько 50% виділялося з сечею і приблизно 46% - з калом. Після одноразового прийому дози 75 мг перорально T ½ становить близько 6 год. T ½ основного циркулюючого (неактивного) метаболіта становив 8 годин після одноразового або повторного прийому.

Фармакогенетика. Клопідогрел активує кілька поліморфних ізоферментів Р450. CYP 2С19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. За даними кількісного визначення агрегації тромбоцитів ex vivo фармакокінетичні показники та антитромботичну дію активногометаболіту клопідогрелю відрізняються згідно генотипу CYP 2С19. CYP 2С19 * 1 аллель відповідає повністю функціональним метаболізму, тоді як алелі CYP 2С19 * 2 і CYP 2С19 * 3 відповідають зниженим метаболізму. Щодо алелей CYP 2С19 * 2 і CYP 2С19 * 3 відносять 85% алелей зниженою функції у жителів Кавказу і 99% - у уродженців Азії. До іншим аллелям, пов'язаних зі зниженим метаболізмом, відносяться CYP 2С19 * 4, * 5, * 6, * 7 і * 8, але в загальній популяції вони зустрічаються менш часто. Інформація про поширеність фенотипів і генотипів CYP 2С19, які зустрічаються часто, за опублікованими даними наведена в таблиці нижче.

Таблиця. Поширеність фенотипів і генотипів CYP 2С19

 Поширеність (%) метаболізмЖителі Кавказу (n = 1356)Представники негроїдної раси (n = 966)Китайці (n = 573) Екстенсивний метаболізм: CYP 2С19 * 1 / * 1 74 66 38 Проміжний метаболізм: CYP 2С19 * 1 / * 2 або * 1 / * 3 26 29 50 Знижений метаболізм: CYP 2С19 * 2 / * 2, * 2 / * 3 або * 3 / * 3 2 4 14

На сьогодні вплив генотипу CYP 2С19 на фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю вивчали за участю 277 пацієнтів в ході 7 опублікованих досліджень. Знижений CYP 2С19-опосередкований метаболізм у пацієнтів з помірним або вираженим зниженням метаболізму призводив до зниження C max і AUC активного метаболіту на 30-50% після навантажувальних доз 300 мг або 600 мг і підтримуючої дози 75 мг. Знижена активність активногометаболіту призводить до слабшого придушення тромбоцитів або до більшої залишкової реактивності тромбоцитів. В ході 21 опублікованого дослідження за участю 4520 пацієнтів знижену антитромбоцитарну реакцію на клопідогрель відзначали у пацієнтів з помірним або вираженим зниженням метаболізму. Відносна різниця в антитромбоцитарної реакції на дію препарату між групами, розподіленими за генотипом, коливалася в різних дослідженнях в залежності від методу, який використовувався для оцінки реакції, але зазвичай перевищувала 30%.

Взаємозв'язок між генотипом CYP 2С19 і результатом застосування клопідогрелю визначалася за допомогою 2 вторинних аналізів даних клінічних досліджень (субісследованія CLARITY [n = 465] і TRITON-TIMI 38 [n = тисячі чотиреста сімдесят сім]) і в 5 когортних дослідженнях (сумарний n = 6489). У дослідженні CLARITY і одному з когортних досліджень (n = 765; Trenk) кількість серцево-судинних захворювань не залежало багато в чому від генотипу. У дослідженні TRITON-TIMI 38 і 3 когортних дослідженнях (n = 3516; Collet, Sibbing, Giusti) серед пацієнтів з погіршенням метаболічного статусу (комбіновано помірне і виражене) кількість серцево-судинних захворювань (інфаркт міокарда, інсульт, в тому числі з літальним результатом ) або випадків тромбозу стента було більше в порівнянні з відповідними показниками у пацієнтів з екстенсивним метаболізмом.

Проведення фармакогенетичних тестів може допомогти у визначенні генотипів, від яких залежить варіативність активності CYP 2С19.

Можуть існувати генетичні варіанти інших ізоферментів CYP 450, що впливають на здатність утворювати активний метаболіт клопідогрелю.

Особливі групи пацієнтів. Відомості про фармакокінетичні параметри активного метаболіту клопідогрелю в цих групах пацієнтів відсутні.

Ниркова недостатність. Після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг/добу у пацієнтів з важким нирковим захворюванням (кліренс креатиніну 5-15 мл/хв) пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менше (на 25%), ніж у здорових добровольців, однак подовження часу кровотечі було аналогічним часу кровотечі, що відзначається у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. До того ж клінічна переносимість була задовільною у всіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було аналогічним тому, яке відзначали у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі в 2 групах також було аналогічним.


Интернет аптека, лекарства

online apteka вход в интернет магазин:

Электронная почта

Пароль

 востановить пароль

  Отмена
Нет учетной записи?
Зарегистрироваться