Главная » Каталог лекарств

ЛуциБрига LuciDriga 180мг №30 (бригатиниб)

Аналоги в наличии:

• Луцибрига lucidriga 180мг №30 (бригатиниб)
• Луцибрига lucibriga 90мг №30 (бригатиниб) алунбриг

склад

діюча речовина: brigatinib;

• 1 таблетка містить 30 мг або 90 мг або 180 мг бригатинібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (РН-102); натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний гідрофобний; магнію стеарат (рослинного походження);

плівкова оболонка: Оpadry II білий*.

* Склад Оpadry II білого: тальк, поліетиленгліколь, полівініловий спирт, титану діоксид (Е171).

Лікарська форма

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетка, покрита плівковою оболонкою, по 30 мг: кругла, від білого до майже білого кольору з тисненням U3 з одного боку та без тиснення з іншого боку;
• таблетка, покрита плівковою оболонкою, по 90 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням U7 з одного боку та без тиснення з іншого боку;
• таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 180 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням U13 з одного боку та без тиснення з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби.

Код ATX L01E D04

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка  .

Механізм дії. Алунбриг є інгібітором тирозинкінази, мішенями якого є кіназа анапластичної лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсуліноподібний рецептор фактора росту 1 (IGF-1R). ALK-опосредковане фосфорилювання низхідного сигнального білка STAT3.

У дослідженнях in vitro бригатиніб інгібував проліферацію клітинних ліній, що експресують рекомбінантні білки EML4-ALK та NPM-ALK, та продемонстрував дозозалежне інгібування ксенотрансплантатного росту EML4-ALK-позитивного немілкоклітинного раку легень (НІКРЛ). У дослідженнях in vitro та in vivo бригатиніб пригнічував життєздатність клітин, що експресують мутантні форми EML4-ALK, асоційовані з резистентністю до інгібіторів ALK, включаючи G1202R та L1196M.

Кардіоелектрофізіологія. У дослідженні 101 при застосуванні лікарського засобу Алунбриг потенціал збільшення інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтів із прогресуючими злоякісними новоутвореннями після застосування бригатинібу у дозах від 30 до 240 мг один раз на день. Максимальна середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригованого за формулою Фрідериція) від вихідного рівня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експозиції не вказавши на збільшення інтервалу QTc, що залежить від концентрації.

Клінічна ефективність та безпека.

ALTA 1L. Безпека та ефективність Алунбрига оцінювалася у рандомізованому (1:1), відкритому багатоцентровому дослідженні ALTA 1L у 275 дорослих пацієнтів з прогресуючим ALK-позитивним НІКРЛ, який раніше не отримував цільову терапію ALK. Критерії відбору дозволяли зараховувати пацієнтів з підтвердженою транслокацією ALK на підставі результатів тестування місцевого стандарту та функціонального статусу (ФС) 0–2 за ECOG. У дослідження були включені пацієнти, які раніше пройшли не більше 1 курсу хіміотерапії місцевопоширеного чи метастатичного раку. Неврологічно стабільні пацієнти з лікованими або нелікованими метастазами центральної нервної системи (ЦНС), включаючи лептоменінгеальні метастази, також були залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень, медикаментозного пневмоніту чи лучевого пневмоніту було виключено.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання Алунбригу у дозі 180 мг один раз на день з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на день (N = 137) або кризотинібу у дозі 250 мг перорально двічі на день (N = 138). Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) та попередньою хіміотерапією з приводу місцевопоширеного або метастатичного захворювання (так/ні).

Пацієнтам групи застосування кризотинібу, у яких спостерігалося прогресування захворювання, було запропоновано перекресне переведення до групи лікування Алунбригом. З усіх 121 пацієнтів, які були рандомізовані до групи прийому кризотинібу та припинили досліджуване лікування до моменту залишкового аналізу, 99 (82%) отримували подальшу терапію ALK інгібіторами тирозинкінази. Вісімдесят (66%) пацієнтів, рандомізованих до групи застосування кризотинібу, отримували подальше лікування Алунбригом, включаючи 65 (54%) осіб, переведених на інше лікування у дослідженні.

Головною кінцевою точкою була виживання без прогресування (ВБП), оцінювана незалежним комітетом з оцінки у сліпому режимі (BIRC) з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними опухолами (RECIST, ред. 1.1). годину до відповіді, частоту контролю захворювання (ЧКЗ), внутрішньочерепну ЧОВ, внутрішньочерепну ВБП та внутрішньочерепну ТБ.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання в випробуванні ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32% були у віку 65 років і старші), 59% належали до європеоїдної раси, а 39% - до монголоїдної раси, 55% стадії, 96% мали аденокарцин, 30% мали метастазі в мозок на початковому рівні, 14% раніше проходили лучеву терапію головного мозку, а 27% раніше отримували хіміотерапію. Ділянки погрудного метастазування включали головний мозок (30% пацієнтів), кістки (31% пацієнтів) та печінку (20% пацієнтів). Середня відносна інтенсивність дози Алунбріга становила 97%, а кризотинібу – 99%.

При первинному аналізі, проведеному при середній тривалості спостереження, що становила 11 місяців, у групі застосування Алунбригу, в дослідженні ALTA 1L було досягнуто первинної кінцевої точки, а саме статистично значущого покращення показника ВБП за оцінкою BIRC.

Проміжний аналіз ефективності, визначений протоколом, на дату припинення збору даних 28 червня 2019 р. Медіана ВБП за оцінкою BIRC у популяції ITT становить 24 місяці у групі застосування Алунбрига та 11 місяців у групі прийому кризотинібу (співвідношення ризиків 0,49 [95% ДІ (0,35, 0,68)], p

Нижче наведено результати залишкового аналізу, визначеного протоколом, з датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021р. при медіані подальшого спостереження 40,4 місяці у групи застосування Алунбригу.

Показник ефективності

Алунбріг

N = 137

Кризотиніб

N = 138

Медіана тривалості спостереження (місяців)

40,4

(діапазон: 0,0-52,4)

15,2

(діапазон: 0,1-51,7)

Первинні параметри ефективності

ВБП (BIRC)

Кількість пацієнтів із випадками, n(%)

73 (53,3%)

93 (67,4%)

Прогресуючі захворювання, n(%)

66 (48,2%) b

88 (63,8%) з

Смерть, n (%)

7 (5,1%)

5 (3,6%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

24,0 (18,5, 43,2)

11,1 (9,1, 13,0)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,48 (0,35, 0,66)

Логрангове р-значенняc

< 0,0001

Вторинні параметри ефективності

Підтверджений показник об'єктивної відповіді (BIRC)

Респондент, n (%)

(95% ДІ)

102 (74,5%)

(66,3, 81,5)

86 (62,3%)

(53,7, 70,4)

p-значенняc,d

0,0330

Повна відповідь, %

24,1%

13,0%

Часткова відповідь, %

50,4%

49,3%

Тривалість підтвердженої відповіді (BIRC)

Медіана, місяці (95% ДІ)

33,2 (22,1, ПЗ)

13,8 (10,4, 22,1)

Загальне виживання

Кількість випадків, n(%)

41 (29,9%)

51 (37,0%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

НО (АЛЕ, НО)

НО (АЛЕ, НО)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,81 (0,53, 1,22)

Логрангове р-значенняd

0,3311

Загальне виживання через 36 місяців

70,7%

67,5%

  Таблиця 1: Результати оцінки ефективності, отримані в випробуванні ALTA IL (популяція ITT (популяція для оцінки всіх рандомізованих пацієнтів))  

Показник ефективності

Алунбріг

N = 137

Кризотиніб

N = 138

Медіана тривалості спостереження (місяців)

40,4

(діапазон: 0,0-52,4)

15,2

(діапазон: 0,1-51,7)

Первинні параметри ефективності

ВБП (BIRC)

Кількість пацієнтів із випадками, n(%)

73 (53,3%)

93 (67,4%)

Прогресуючі захворювання, n(%)

66 (48,2%) b

88 (63,8%) з

Смерть, n (%)

7 (5,1%)

5 (3,6%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

24,0 (18,5, 43,2)

11,1 (9,1, 13,0)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,48 (0,35, 0,66)

Логрангове р-значенняc

< 0,0001

Вторинні параметри ефективності

Підтверджений показник об'єктивної відповіді (BIRC)

Респондент, n (%)

(95% ДІ)

102 (74,5%)

(66,3, 81,5)

86 (62,3%)

(53,7, 70,4)

p-значенняc,d

0,0330

Повна відповідь, %

24,1%

13,0%

Часткова відповідь, %

50,4%

49,3%

Тривалість підтвердженої відповіді (BIRC)

Медіана, місяці (95% ДІ)

33,2 (22,1, ПЗ)

13,8 (10,4, 22,1)

Загальне виживання

Кількість випадків, n(%)

41 (29,9%)

51 (37,0%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

НО (АЛЕ, НО)

НО (АЛЕ, НО)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,81 (0,53, 1,22)

Логрангове р-значення d

0,3311

Загальне виживання через 36 місяців

70,7%

67,5%

BIRC – Незалежний комітет з оцінки у сліпому режимі; НО – не оцінюється; ДІ – Довірчий інтервал.

Результати цієї таблиці ґрунтуються на залишковому аналізі ефективності за датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021 року.

a Тривалість подальшого спостереження протягом усього дослідження.

b Включає 3 пацієнтів з паліативною лучевою терапією мозку.

c Включає 9 пацієнтів із паліативною лучевою терапією мозку.

d Стратифіковано за наявністю метастазів ЦНС на початковому рівні та попередньої хіміотерапії місцево поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування та тесту Кокрана – Мантеля – Хенселя відповідно.

e За тестом Кокрана – Мантеля – Хенселя.

f Пацієнтам групи прийому кризотинібу, у яких спостерігалося прогресування захворювання, було запропоновано перехресне переведення до групи лікування Алунбригом.

Таблиця 2: Оцінка внутрішньочерепної ефективності BIRC для пацієнтів із дослідженням ALTA 1L

Показник ефективності

Пацієнти з вимірюваними метастазами в головному мозку на початку терапії

Алунбріг

N = 18

Кризотиніб

N = 23

Підтверджений показник внутрішньочерепної об'єктивної відповіді

Респондент, n (%)

(95% ДІ)

14 (77,8%)

(52,4, 93,6)

6 (26,1%)

(10,2, 48,4)

p-значення a, b

0,0014

Повна відповідь, %

27,8%

0

Часткова відповідь, %

50%

26,1%

Тривалість підтвердженої внутрішньочерепної відповіді c

Медіана, місяці (95% ДІ)

27,9 (5,7, ПЗ)

9,2 (3,9, ПЗ)

 

Пацієнти з будь-якими метастазами мозку на початковому рівні

Алунбріг

N = 47

Кризотиніб

N = 49

Підтверджений показник внутрішньочерепної об'єктивної відповіді

Респондент, n (%)

(95% ДІ)

31 (66%)

(50,7, 79,1)

7 (14,3%)

(5,9, 27,2)

p-значення a, b

< 0,0001

Повна відповідь, %

44,7%

2,0%

Часткова відповідь, %

21,3%

12,2%

Тривалість підтвердженої внутрішньочерепної відповіді c

Медіана, місяці (95% ДІ)

27,1 (16,9, 42,8)

9,2 (3,9, ПЗ)

Внутрішньочерпна ВБПd

 

 

Кількість пацієнтів із випадками, n(%)

27 (57,4%)

35 (71,4%)

Прогресуючі захворювання, n(%)

27 (57,4%) e

32 (65,3%) f

Смерть, n (%)

0

3 (6,1%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

24,0 (12,9, 30,8)

5,5 (3,7, 7,5)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,29 (0,17, 0,51)

Логрангове р-значення

< 0,0001

ДІ – довірчий інтервал, АД – не підлягає оцінці

Результати цієї таблиці ґрунтуються на залишковому аналізі ефективності за датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021 року.

а Стратифіковано за наявності попередньої хіміотерапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування та тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя відповідно.

b За тестом Кокрана-Мантеля-Хенселя.

c Вимірюється від дати першої підтвердженої внутрішньочерепної відповіді до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметра внутрішньочерепної ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

d Вимірюється від дати рандомізації до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметра внутрішньочерепного ураження ≥20% від найнижчого рівня або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

e Включає 1 пацієнта з паліативною лучевою терапією мозку.

f Включає 3 пацієнтів з паліативною лучевою терапією мозку.

ALTA. Безпеку та ефективність лікарського засобу Алунбриг оцінювали у рандомізованому (1:1), відкритому багатоцентровому випробуванні ALTA у 222 дорослих пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним ALK-позитивним ПДКРЛ, з прогресією після терапії кризотинібом. До дослідження залучали пацієнтів з підтвердженою перебудовою гена ALK за результатами валідованого тесту, з функціональним статусом 0-2 за ECOG та після попередньої хіміотерапії. Крім того, були включені пацієнти з метастазами у центральній нервній системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологічно стабільні та не потребували підвищення дози кортикостероїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або медикаментозного пневмоніту було виключено.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікарського засобу Алунбриг у дозі 90 мг один раз на день (схема із застосуванням дози 90 мг, N = 112) або 180 мг один раз на день з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг. один раз на день (схема із застосуванням дози 180 мг, N = 110). Середня тривалість спостереження становила 22,9 місяця. Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і найкращою попередньою відповіддю на терапію кризотинібом (повна або частична відповідь, будь-яка інша відповідь/невідома).

Головним критерієм ефективності була підтверджена частота об'єктивної відповіді (ЛОД), що оцінюється дослідником з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними опухолами (RECIST, версія 1.1). Додаткові критерії ефективності включали підтверджену ЧОВ, оцінювану незалежним оглядовим комітетом (НОК), годину до настання відповіді, виживання без прогресування (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальне виживання та внутрішньочерепне ЧОВ та внутрішньочерепне ТБ за оцінкою НОК.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання в випробуванні ALTA: середній вік 54 роки (діапазон від 18 до 82; 23% були у віку від 65 років), 67% належали до європеоїдної раси, а 31% - до монголоїдної раси, 57% - жінки, 36% 35% були колишніми курцями, 5% курили, 98% мали захворювання на стадії IV, 97% мали аденокарцин, а 74% раніше отримували хіміотерапію. Найбільш поширені екстраторакальні ділянки метастазування включали мозок у 69% (з них 62% пацієнтів отримали попереднє опромінення головного мозку), кістковий мозок у 39% та печінку у 26% випадків.

Результати ефективності, отримані в випробуванні ALTA, підведено у таблиці 1.

Таблиця 3. Результати ефективності, отримані в випробуванні ALTA (популяція всіх хворих, включаючи тих, хто вибув і не отримав повного курсу лікування (популяція ІТТ)):

Показник ефективності

Оцінка дослідника

Оцінка НОК

Схема 90 мг1

N=112

Схема 180 мг  2

N=110

Схема 90 мг1

N=112

Схема 180 мг  2

N=110

Частота об'єктивної відповіді

(%)

46%

56%

51%

56%

ДІ3

(35; 57)

(45; 67)

(41; 61)

(47; 66)

Година до відповіді

Медіана (місяці)

1,8

1,9

1,8

1,9

Тривалість відповіді

Медіана (місяці)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% ДІ

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Виживання без прогресування

Медіана (місяці)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% ДІ

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

Загальне виживання

Медіана (місяці)

29,5

34,1

НЗ

НЗ

95% ДІ

(18,2; НО)

(27,7; НО)

НЗ

НЗ

Імовірність 12-місячного виживання (%)

70,3%

80,1%

НЗ

НЗ

ДІ - довірчий інтервал, НО - не підлягає оцінці, НЗ - не застосовується.

1 Схема 90 мг щодня;

2 180 мг один раз на день з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на день;

3 Довірчий інтервал для ЧОВ оцінки дослідника становить 97,5%, а ЧОВ оцінки НОК – 95%.

Оцінки НОК внутрішньочерепної ЛОД та тривалість внутрішньочерепної відповіді у пацієнтів у випробуванні ALTA із вимірюваними метастазами головного мозку (максимальний діаметр ≥ 10 мм) на початковому рівні наведено у таблиці 4.

Таблиця 4. Ефективність пацієнтів із вимірюваними метастазами головного мозку на вихідному рівні в випробуванні ALTA

 

Показник ефективності оцінки НОК

Пацієнти з вимірюваними метастазами в головному мозку на початковому рівні

Схема 90 мг1

(N=26)

Схема 180 мг2

(N=18)

Частота об'єктивної відповіді при внутрішньочерепному ураженні

(%)

50%

67%

95% ДІ

(30; 70)

(41; 87)

Частота контролю захворювання при внутрішньочерепному ураженні

(%)

85%

83%

95% ДІ

(65; 96)

(59; 96)

Тривалість відповіді при внутрішньочерепному ураженні   3,

Медіана (місяці)

9,4

16,6

95% ДІ

(3,7; 24,9)

(3,7; НО)

ДІ - довірчий інтервал, НО - не підлягає оцінці.

1 Схема 90 мг один раз на день

2 180 мг один раз на день з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на день

3 Випадки включають прогресування внутрішньочерепного захворювання (нові ураження, зростання діаметра внутрішньочерепного цільового ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або очевидне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть.

У пацієнтів з будь-якими метастазами в мозку на початку дослідження частота контролю внутрішньочерепного захворювання становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) у групі дози 90 мг (N=81) та 85,1% (95 % ДІ 75 – 92,3) у групі дози.

Дослідження 101. В окремому дослідженні з добором дози 25 пацієнтів з ALK-позитивним НІКРЛ, у яких відбулося прогресування захворювання під час попереднього лікування кризотинібом, одержували лікарський засіб Алунбриг у дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг. З них 19 пацієнтів досягли підтвердженої об'єктивної відповіді за оцінкою дослідника (76 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Меєра серед 19 пацієнтів, що відповіли, становила 26,1 місяця (9). Медіана ВБП за оцінкою за методом Каплана-Мейєра склала 16,3 місяця (95% ДІ: 9,2, не оцінюється), а ймовірність 12-місячного виживання – 84,0% (95% ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов'язання подати результати досліджень лікарського засобу Алунбриг у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібноклітинною та недрібноклітинною карциномою) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика  .

Абсорбція. У дослідженні 101 після перорального прийому одноразової дози бригатинібу (30-240 мг) медіану години до досягнення пікової концентрації (Tmax) у пацієнтів становила 1-4 години після застосування. Після одноразової дози та рівноважного стану системна експозиція була пропорційною дозі в діапазоні доз 60–240 мг один раз на день. При повторному застосуванні спостерігалося помірне накопичення (середнє геометричне коефіцієнт накопичення від 1,9 до 2,4).

Середнє геометричне значення Cmax бригатинібу в рівноважному стані при застосуванні доз 90 мг та 180 мг один раз на день становило 552 та 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC0-τ становило 8165 та 20276 рік/нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстрат транспортних білків P-gp та BCRP.

У здорових осіб вживання їжі з великим вмістом жирів знижувало Cmax бригатинібу на 13% без впливу на AUC порівняно з прийомом на ніч на ніч.

Розподіл. Бригатиніб помірно зв'язувався (91%) з білками плазми людини, причому рівень зв'язування не залежав від концентрації. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі становить 0,69. У пацієнтів, які отримували бригатиніб у дозі 180 мг один раз на день, геометричний середній явний обсяг розподілу (Vz/F) бригатинібу в рівноважному стані складав 307 л, що свидетельствует про помірний розподіл у тканинах.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб метаболізується головним чином під впливом CYP2C8 та CYP3A4 та меншою мірою CYP3A5.

Після перорального прийому одноразової дози 180 мг [14C] бригатинібу здоровими особами N-деметилювання та кон'югація цистеїну були двома основними шляхами метаболічного кліренсу. 48%, 27% та 9,1% радіоактивної дози екскретувалися з січою та калом разом у вигляді незміненого бригатинібу, N-десметил-бригатинібу (AP26123) та цистеїнового кон'югату бригатинібу відповідно.

Незмінений бригатиніб був основним циркулюючим радіоактивним компонентом (92%) разом з AP26123 (3,5%). Крім того, у дослідженнях in vitro спостерігався первинний метаболіт. У пацієнтів у рівноважному стані AUC AP26123 у плазмі крові склало < 10% експозиції бригатинібу. У кіназних та клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK з приблизно у 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб.

Висновок. У пацієнтів, які отримували бригатиніб у дозі 180 мг один раз на день, середнє геометричне значення перорального кліренсу (CL/F) бригатинібу у рівноважному стані становило 8,9 л/год, а медіана періоду напіввиведення з плазми становила 24 години.

Первинний шлях екскреції бригатинібу – з фекаліями. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали пероральну одноразову дозу 180 мг бригатинібу, 65% прийнятої дози виводилося з калом, а 25% – із січою. На незмінений бригатиніб припадає 41% та 86% загальної радіоактивності у калі та січі відповідно, а залишки є метаболітами.

Спеціальні групи пацієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетику бригатинібу вивчали у здорових осіб з нормальною функцією печінки (N=9),  N=6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда – П'ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда – П'ю) порушенням функції печінки не було відзначено відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу.

Значення AUC0-INF незв'язаного засобу було на 37% вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда-П'ю) порівняно зі здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. спосіб застосування та дози). .

Порушення функції нірок. AUC0-INF незв'язаного засобу було на 94% вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нірок (рБКФ < 30 мл/хв, N = 6) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нірок (рШКФ ≥ 90 мл/хв, n до 8)] (див. розділ.

Раса та підлога. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що раса та стати не впливають на фармакокінетику бригатинібу.

Вік, маса тіла та концентрація альбуміну. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та концентрація альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику бригатинібу.

Клінічні властивості.

Показання

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легень (НІКРЛ), позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK), які раніше не отримували лікування інгібітором ALK.

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючим НІКРЛ, позитивним до ALK, які раніше отримували кризотиніб.

Алунбрига

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу Алунбриг.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій.

Засоби, які можуть підвищувати концентрацію бригатинібу у плазмі крові

Інгібітори CYP3A. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP3A4/5. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз ітраконазолу, потужного інгібітора CYP3A, 200 мг двічі на день з бригатинібом в одноразовій дозі 90 мг підвищувало Cmax бригатинібу на 21%, площа під фармакокінетичною кривою AUC0-8 1 Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг з потужними інгібіторами CYP3A, включаючи деякі протиірусні засоби (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотики (наприклад, кларитроміцин, телітроміцин, тролеандоміцин). нефазодон. Якщо одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу лікарського засобу Алунбриг слід зменшити приблизно на 50% (тобто з 180 до 90 мг або з 90 до 60 мг). Після припинення застосування потужного інгібітору CYP3A слід відновити лікування препаратом Алунбриг у дозі, що добре переноситься до початку терапії потужним інгібітором CYP3A.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики продемонструвало, що помірні інгібітори CYP3A (наприклад, дилтіазем та верапаміл) можуть збільшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 40%. При застосуванні лікарського засобу Алунбриг у комбінації з помірними інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна. Якщо Алунбриг застосовується одночасно з помірними інгібіторами CYP3A, пацієнти повинні бути під контролем.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфрутового соку, оскільки це може підвищити концентрацію бригатинібу в плазмі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP2C8. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP2C8. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз гемфіброзилу, потужного інгібітору CYP2C8, 600 мг двічі на день з бригатинібом в одноразовій дозі 90 мг знижувало Cmax бригатинібу на 41%, AUC0-INF на 12% та AUC0-1. Ефект гемфіброзілу на фармакокінетику бригатинібу не є клінічно значущим, а механізм зниження експозиції бригатинібу невідомий. При супутньому застосуванні із сильними інгібіторами CYP2C8 корекція дози не потрібна.

Інгібітори P-GP та BCRP. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Враховуючи, що бригатиніб виявляє високу розчинність та високу проникність, пригнічення P-gp та BCRP не призводить до клінічно значущих змін у системній експозиції бригатинібу. При супутньому застосуванні Алунбригу з інгібіторами P-gp та BCRP корекція дози не потрібна.

Засоби, які можуть  знижувати концентрацію бригатинібу у плазмі крові

Індуктори CYP3A У здорових осіб супутнє застосування повторних доз рифампіцину, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на день з бригатинібом в одноразовій дозі 180 мг знижувало Cmax бригатинібу на 60%, AUC0-INF на 80. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг з потужними індукторами CYP3A, включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, рифабутин, фенобарбітал та звіробій.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики показало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 50%. Слід уникати одночасного застосування Алунбригу з помірними індукторами CYP3A, включаючи, серед інших, ефавіренз, модафініл, бозентан, етравірин та нафцилін. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування помірних індукторів CYP3A, дозу Алунбригу можна збільшити з кроком 30 мг після 7 днів лікування потоковою дозою Алунбригу відповідно до переносимості максимум до дворазової дози Алунбригу, що переноситься до початку введення помірного індуктора CYP3A. Після відміни помірного індуктора CYP3A застосування Алунбригу слід відновити у дозі, яка переноситься до початку застосування помірного індуктора CYP3A.

Засоби, плазмові концентрації яких можуть змінюватися під впливом бригатиніна

Субстрати CYP3A. Дослідження на гепатоцитах in vitro показали, що бригатинін є індуктором CYP3A4. 16%, AUC0-INF на 26% та AUC0-last на 3 застосуванні тільки пероральної дози. альфентаніл, фентаніл, хінідин, циклоспорин, сиролімус, такролімус), оскільки їхня ефективність може зменшитися.

Алунбриг також може індукувати інші ферменти та транспортери (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, які відповідають за індукування CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рецептора).

Субстраті транспортерів. Одночасне застосування бригатинібу з субстратами P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатраном, колхіцином, правастатином), білком резистентності до раку молочної залози (BCRP) (наприклад, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортером органічних катіонів. засобів та токсинів 1 (MATE1) та 2K (MATE2K) може збільшити концентрацію цих засобів у плазмі крові. При одночасному застосуванні Алунбригу із субстратами цих транспортерів із вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, дигоксин, дабігатран, метотрексат) пацієнти повинні перебувати під тщательним наглядом.

Особливості застосування препарату

Побічні реакції з боку легень. У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Алунбриг, можуть виникати важкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включаючи вказівки на ІХЛ/пневмоніт (див. розділ «Побічні реакції»).

Більшість побічних реакцій із боку легень виникало протягом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1-2 ступенів пропадали після переривання лікування або модифікації дози. Літній вік та короткий проміжок години (менше 7 днів) між останньою дозою кризотинібу та першою дозою лікарського засобу Алунбриг асоціювалися зі збільшенням частоти виникнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховувати для призначення терапії лікарським засобом Алунбригу. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХЛ або медикаментозного пневмоніту були виключені із опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізніше при лікуванні препаратом Алунбріг.

Пацієнти потребують спостереження щодо появи нових симптомів або загострення симптомів з боку органів дихання (задишки, кашлю тощо), особливо в першу неділю лікування. інших причин розвитку симптомів (наприклад, легеневої емболії, прогресування опухолі та інфекційної пневмонії).

артеріальна гіпертензія. У пацієнтів, які отримують Алунбріг, були зареєстровані випадки артеріальної гіпертензії (див. «Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом Алунбріг слід регулярно вимірювати артеріальний тиск. Артеріальну гіпертензію необхідно лікувати відповідним чином   до стандартних рекомендацій щодо контролю артеріального тиску. Частоту серцевих скорочень слід вимірювати частіше, якщо не можна уникнути одночасного застосування лікарського засобу, що викликає брадикардію. У разі розвитку тяжкої гіпертензії (3-го ступеня або більше) застосування Алунбригу слід припинити до повернення гіпертензії до 1-го ступеня або вихідного рівня. Дозу слід модифікувати відповідним чином (див. «Спосіб застосування та дози»).

брадикардія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг (див. розділ Побічні реакції), були зареєстровані випадки брадикардії. Слід обережно застосовувати Алунбриг у комбінації з іншими препаратами, здатними викликати брадикардію. Необхідно регулярно вимірювати частоту серцевих скорочень та АТ.

Якщо виникає симптоматична брадикардія, слід припинити лікування препаратом Алунбриг та оцінити дію супутніх лікарських засобів, здатних викликати брадикардію. Після відновлення слід відповідно модифікувати дозу (див. «Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку небезпечної для життя брадикардії, якщо не виявлено жодного супутнього лікарського засобу, що сприятиме розвитку брадикардії, або у разі рецидиву, лікування препаратом Алунбриг слід припинити (див. «Спосіб застосування та дози»).

Порушення зору. У пацієнтів, які отримують Алунбріг, були зареєстровані випадки порушення зору (див. «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які порушення зору. З появою нових симптомів або загострення важких симптомів з боку органів зору слід розглянути можливість офтальмологічного огляду та зниження дози (див. «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбріг, були зареєстровані випадки підвищення рівня КФК (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які випадки незрозумілого болю у м'язах, чутливості чи слабкості. Під час лікування Алунбріг слід регулярно вимірювати рівень КФК. Якщо підвищення рівня КФК є значним і якщо це пов'язано з болем м'язів або слабкістю, застосування лікарського засобу Алунбриг слід припинити та модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівнів ферментів підшлункової залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг, були зареєстровані випадки підвищення рівнів амілази та ліпази (див. «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом Алунбріг слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. При значному відхиленні лабораторних показників застосування лікарського засобу Алунбриг слід припинити та модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатотоксичність. У пацієнтів, які отримують Алунбриг, були зареєстровані випадки підвищення рівнів печінкових ферментів [аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ)] та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). До початку лікування Алунбриг слід перевірити функцію печінки, включаючи визначення рівнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а потім проводити ці дослідження кожні дві тижні протягом перших 3 місяців лікування. Надалі слід періодично проводити ці аналізи. При значному відхиленні лабораторних показників лікування слід припинити та модифікувати дозу відповідним чином (див. «Спосіб застосування та дози»).

Гіперглікемія. У пацієнтів, яким застосовували Алунбріг, були зареєстровані випадки підвищення рівня глюкози у сироватці крові. До початку терапії лікарським засобом Алунбриг слід перевірити рівень концентрації глюкози на натще у сироватці крові та періодично виконувати це дослідження під час лікування.

При необхідності слід ініціювати чи оптимізувати антигіперглікемічне лікування. Якщо не вдається досягти належного гіперглікемічного контролю за допомогою оптимальної медикаментозної корекції, застосування лікарського засобу Алунбриг слід припинити до досягнення гіперглікемічного контролю: після відновлення можна розглянути зниження дози, як описано в таблиці 5, або припинити застосування Алунбригу назавжди.

Взаємодія лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування Алунбригу з потужними інгібіторами CYP3A. Якщо одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу препарату Алунбріг слід зменшити з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити лікування препаратом Алунбриг у дозі, яка добре переносилася до початку терапії сильним інгібітором CYP3A.

Слід уникати одночасного застосування Алунбригу з сильними та помірними індукторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).  , яка була переносима до початку введення помірного індуктора CYP3A.

Фоточутливість та фотодерматоз.

У пацієнтів, які приймали Алунбріг, спостерігалася фоточутливість до сонячного світла (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувати уникнути тривалого перебування на сонці під час застосування Алунбригу та не менше 5 днів після припинення лікування. Під час перебування на відкритому повітрі пацієнтам слід рекомендувати носити головний убір та захисний одяг, а також використовувати сонцезахисний крем широкого спектру дії ультрафіолету A (UVA)/ ультрафіолету B (UVB) та бальзам для губ (SPF ≥ 30) для захисту від потенційних солнечних опіків. . При тяжких реакціях фоточутливості (≥3 ступені) Алунбриг слід відмінити. Дозу слід модифікувати відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья