онлайн аптека Контакты:

+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp
+38 (063)982 79 79


Топ препаратов



Мабтера 500 мг 

Мабтера 500 мг 
  • Код товара: 196573
  • Производитель: РОШ ПРОДАКТС
  • Наличие: нет в наличии


Быстрый заказ Мабтера 500 мг 

Оставьте ваши данные, мы Вам перезвоним!

Ваше имя:
Номер телефона:
   

МАБТЕРА (MABTHERA)

RITUXIMABUM     L01X C02
Roche

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/п инф. р-ра 100 мг/10 мл фл. 10 мл, № 2 Ритуксимаб    100 мг/10 мл


Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).

конц. д/п инф. р-ра 500 мг/50 мл фл. 50 мл, № 1 Ритуксимаб    500 мг/50 мл


Прочие ингредиенты: натрия цитрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, буфер (соляная кислота или натрия гидроксид до рН 6.5).

№ 400/06-300200000 от 22.12.2006 до 22.12.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Ритуксимаб — химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточной неходжкинской лимфомы. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не выводится из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Кроме того, проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана количества В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9-м и 12-м месяцем после завершения терапии. У 67 больных, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела не выявлены. Антихимерические антитела были выявлены менее чем у 1,1% (4 больных) из 356 обследованных.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярные лимфомы
Монотерапия.
Начальное лечение, 4 инфузии с интервалом в 1 неделю.
В клинических исследованиях больные с рецидивирующей или резистентной к терапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 ввиде 4 в/в инфузий, проведенных с интервалом в 1 нед. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечавших на терапию, составляла 13 мес.
Мультивариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (по классификации IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%), и у больных с чувствительным к химиотерапии рецидивом — выше, чем с резистентным к химиотерапии (продолжительность ремиссии меньше 3 мес) — 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга, достигала 78%. Такие факторы, как возраст старше 60 лет, экстранодальная локализация поражений, предыдущая терапия антрациклинами и поражение костного мозга не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.
Начальное лечение, 8 инфузий с интервалом в 1 неделю
В клиническом исследовании больные с рецидивирующей или резистентной к химиотерапии неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 8 в/в инфузий, проведенных с интервалом в 1 нед. Суммарная частота ответа составила 57% с медианой времени до прогрессирования заболевания 19,4 мес (диапазон 5,3–38,9 мес).
Начальное лечение, высокая опухолевая нагрузка, 4 инфузии с интервалом в 1 неделю
По результатам суммарных данных трех исследований в пациентов с рецидивирующей или резистентной к химиотерапии неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой и высокой опухолевой нагрузкой (размеры единичных очагов более 10 см в диаметре), больные получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий, проведенных с интервалом в 1 нед. Суммарная частота ответа составила 36% с медианой времени до прогрессирования заболевания 9,6 мес (диапазон 4,5–26,8 мес).
Повторное лечение, 4 инфузии с интервалом в 1 неделю
В клиническом исследовании больные с рецидивирующей или резистентной к химиотерапии неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, у которых был полученный объективный клинический ответ на предыдущую терапию ритуксимабом, получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий. Суммарная частота ответа составила 38% с медианой времени до прогрессированию заболевания 17,8 мес (диапазон 5,3–38,9 мес).
В комбинации с химиотерапией
В рандомизированном открытом исследовании 322 пациента, которые раньше не лечились, с фолликулярной лимфомой получали стандартную химиотерапию по схеме CVP (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 до максимальной дозы 2 г в 1 сутки, преднизолон 40 мг/м2/сут в 1–5 сутки) каждые 3 нед, всех 8 циклов или Мабтеру в дозе 375 мг/м2 плюс схему CVP (R–CVP). Мабтеру вводили в 1-й день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 321 пациента.
Медиана продолжительности наблюдения составила близко 53 мес. Применение схемы R–CVP показало статистически достоверное увеличение времени до неэффективности лечение по сравнению со схемой CVP (27 мес в сравнении с 6,6 мес, р < 0,0001). Количество пациентов с ответом со стороны опухоли была достоверно высшей в группе R–CVP по сравнению со схемой CVP (80,9% и 57,2%, соответственно; р < 0,0001). Применение схемы R–CVP показало статистически достоверное увеличение времени до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP (33,6 мес и 14,7 мес, соответственно; р < 0,0001). Средняя продолжительность ответа составила 37,7 мес в группе R–CVP и 13,5 мес в группе CVP (р < 0,0001). Различие между двумя группами лечения в отношении общей выживаемости продемонстрировала существенные клинические преимущества (р = 0,029): частота выживаемости через 53 мес составила 80,9% в группе R–CVP и 71,1% в группе CVP.
Результаты 3 других рандомизированных исследований применения Мабтеры в комбинации с другими режимами химиотерапии (CHOP, MCP, CHVP/интерферон альфа) также продемонстрировали существенное увеличение частоты ответа, временных параметров и общей выживаемости.
Поддерживающаяся терапия
Ранее нелеченная фолликулярная неходжкинская лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании ІІІ фазы 1193 пациентов с ранее нелеченной распространенной фолликулярной лимфомой получали индукционную терапию по схеме R–CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин) (n = 881), R–CVP (n = 268) или FCM (n = 44) в зависимости от выбора исследователя. Всего 1078 пациентов ответили на индукционную терапию, с которых 1018 были рандомизированы на поддерживающую терапию Мабтерой (n = 505) или наблюдение (n = 513) (1 инфузия в дозе 375 мг/м2 каждые 2 мес до прогрессирования заболевания или на протяжении максимального периода 2 года).
Через среднее время наблюдения 25 мес после рандомизации наблюдалось клинически значимое и статистически достоверное улучшение следующих показателей эффективности при применении поддерживающей терапии ритуксимабом в сравнении с отсутствием получения поддерживающей терапии: продолжительность выживаемости без прогрессирования 37,1 мес и 30,9 мес, соответственно, и частота полного ответа — 66,8% и 47,7%, соответственно; суммарная частота ответа — 74% и 55%, соответственно. Существенные преимущества также были получены относительно следующих показателей эффективности при применении поддерживающей терапии ритуксимабом сравнительно с отсутствием получения поддерживающей терапии: выживаемость без прогрессирования, время до получения следующего лечения лимфомы, время до получения следующего курса химиотерапии.
Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная неходжкинская лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании ІІІ фазы 465 пациентов с рецидивирующей или резистентной к химиотерапии фолликулярной лимфомой получали индукционное лечение первого этапа по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин) или Мабтеру плюс схема CHOP (R–CHOP). Всего 334 пациента, у которых после индукционной терапии была полученная полная или частичная ремиссия, получали в качестве второго этапа поддерживающей терапии Мабтеру. Через среднее время наблюдения 31 мес в группах лечения по схемам R–CHOP и CHOP были получены следующие результаты лечения: суммарная частота ответа — 87% и 74% (р = 0,0003), частота полного ответа — 29% и 16% (р = 0,0005), частота частичного ответа — 58% и 58% (0,9449), выживаемость без прогрессирования — 33,2 мес и 19,4 мес (р = 0,0001), соответственно.
Медиана выживаемости без прогрессирования составила 42,2 мес в группе с поддерживающей терапией Мабтерой и 14,3 мес в группе наблюдения. Регрессионный анализ показал снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 61% в группе с поддерживающей терапией Мабтерой в сравнении с группой наблюдения. По результатам расчетов Kaplan–Meier частота без прогрессирования через 12 мес составила 78% в группе с поддерживающей терапией Мабтерой и 57% в группе наблюдения. Анализ общей выживаемости подтвердил существенные преимущества поддерживающего лечения по сравнению с наблюдением. Поддерживающая терапия Мабтерой уменьшала риск смерти на 56%.
Среднее время до получения нового лечения лимфомы было достоверно длительней в группе с поддерживающей терапией Мабтерой, чем в группе наблюдения (38,8 мес и 20,1 мес, соответственно, р < 0,0001). Риск начала нового лечения уменьшился на 50%. У пациентов, у которых был получен полный ответ/полный неподтвержденный ответ во время индукционного лечения, поддерживающая терапия Мабтерой достоверно увеличивала медиану продолжительности выживаемости без заболевания в сравнении с группой наблюдения (53,7 мес и 16,5 мес, р = 0,0003). Риск рецидива уменьшился на 67%.
Поддерживающее лечение Мабтерой приводило к достоверному увеличению медианы продолжительности выживаемости без прогрессирования у больных, которые ответили на индукционную терапию по схеме CHOP (37,5 мес в сравнении с 11,6 мес, р < 0,0001), а также у больных, которые ответили на индукционную терапию по схеме R–CHOP (51,9 мес в сравнении с 22,1 мес, р = 0,0071).
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании у 399 пациентов пожилого и преклонного возраста (60–80 лет), ранее не лечившихся, с диффузной В-крупноклеточной лимфомой проводили стандартную химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 максимум до 1 мг в 1-й день и преднизолон 40 мг/м2 в 1–5-й день) каждые 3 нед, всего 8 циклов, или Мабтеру в дозе 375 мг/м2 плюс схему CHOP (R-CHOP). Мабтеру вводили в 1-й день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 328 пациентов. Медиана продолжительности наблюдения — около 31 мес. Применение схемы R-CHOP приводило к статистически достоверному повышению бессобытийной выживаемости по сравнению с таковым при использовании только схемы CHOP (р=0,0001) (событиями считали летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы антилимфоматозной терапии). Применение схемы R-CHOP снизило риск указанных событий на 41%. Через 24 мес частота общей выживаемости в группе терапии по схеме R–CHOP составила 68,2% и 57,4% в группе терапии по схеме CHOP. Через 60 мес наблюдения применения схемы R–CHOP уменьшило риск на 32%. Анализ частоты ответа, выживаемости без прогрессирования, выживаемости без заболевания и продолжительности ответа подтвердил преимущества относительно эффективности схемы R–CHOP по сравнению со схемой CHOP. Риск прогрессирования снижался на 46%, а риск рецидива после полной ремиссии — на 51%.
Терапия по схеме R–CHOP имеет преимущества при лимфомах как низкой, так и высокой степени злокачественности.
Ранее нелеченная и рецидивирующий/рефрактерный хронический лимфолейкоз.
В двух открытых рандомизированных исследованиях 817 раньше нелеченных пациентов и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом получали химиотерапию по схеме FC (флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, 1–3 дня) каждые 4 нед, всього 6 курсов, или Мабтеру в комбинации с FC (R–FC). Мабтеру назначали в дозе 375 мг/м2 на протяжении первого курса за один день до начала химиотерапии и в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого последующего курса лечения.
В исследовании первой линии лечения медиана продолжительности выживаемости без прогрессирования составила 40 мес в группе лечения по схеме R–FC и 32 мес в группе лечения по схеме FC (p В исследовании рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза медиана продолжительности выживаемости без прогрессирования составила 30, 6 мес в группе лечения по схеме R–FC и 20,6 мес в группе лечения по схеме FC (р = 0,0002). В группе лечения по схеме R–FC наблюдалось незначительное увеличение продолжительности общей выживаемости. В данном исследовании были получены следующие результаты лечения в группах лечения за схемами R–FC и FC, соответственно: выживаемость без прогрессирования — 30,6% и 20,6% (р = 0,0002) (снижение риска на 35%), выживаемость без событий — 28,7% и 19,3% (р = 0,0002) (снижение риска на 36%), частота ответа (полный ответ, частичный ответ) — 69,9% и 58% (р = 0,0034), частота полного ответа — 24,3% и 13% (р = 0,0007).
Результаты других исследований применения Мабтеры в комбинации с другими схемами химиотерапии (включая CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом также были продемонстрированы высокие показатели общего ответа с многообещающей частотой выживаемости без прогрессирования и отсутствием увеличения токсичности терапии.
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность терапии Мабтерой у больных с ревматоидным артритом продемонстрированы в трех многоцентровых рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях. В целом 990 больных получили 1 курс лечения; 301 пациент — 2 или более курсов.
Пациенты получали курс терапии Мабтерой, который состоял из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом в дозе 10–25 мг/нед. Перед введением Мабтеры больным в/в вводился метилпреднизолон в дозе 100 мг. Большинство пациентов получали преднизолон внутрь на протяжении 15 дней.
Исследование 1 — двойное слепое сравнительное исследование, включавшее 517 пациентов, лечение которых ингибиторами фактора некроза опухоли было неэффективным. У пациентов, принимающих участие в исследовании, был диагностирован активный ревматоидный артрит согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR). Пациенты принимали Мабтеру по схеме лечения, которая состояла из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом внутрь в дозе 10–25 мг/нед. Все пациенты получали преднизолон внутрь в дозе 60 мг на 2–7-й день и 30 мг на 8–14-й день после первого введения Мабтеры.
Исследование 2 — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивались 2 разные дозы ритуксимаба с в/в введением кортикостероидов или без него, в комбинации с метотрексатом (1 раз в неделю) у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Исследование 3 — двойное слепое контролируемое исследование, в котором изучалась монотерапия ритуксимабом и ритуксимабом в комбинации с циклофосфамидом или метотрексатом у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Пациенты контрольной группы во всех исследованиях получали метотрексат (10–25 мг 1 раз в неделю).
Оценка лабораторных данных
В целом в клинических исследованиях у 54 из 990 больных с ревматоидным артритом (5,5%) определяли человеческие антихимерические антитела. Наличие человеческих антихимерических антител не ассоциировалось с клиническим ухудшением или с повышенным риском развития побочных реакций при последующих инфузиях у этих пациентов.
У пациентов с положительным ревматоидным фактором отмечали выраженное снижение его концентрации после лечения ритуксимабом во всех трех исследованиях (рисунок).

Рисунок. Изменения концентрации (%) ревматоидного фактора (РФ) в исследовании 1 (анализ всех включенных больных, больные с положительным РФ)
Концентрация иммуноглобулинов в плазме крови, общее количество лимфоцитов и лейкоцитов находились в пределах нормы во время терапии ритуксимабом, за исключением транзиторного уменьшения количества лейкоцитов через 4 нед после введения препарата. Титры IgG-антигенспецифических антител к возбудителям эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, столбняка, гриппа и стрептококка оставались устойчивыми через 24 нед после введения ритуксимаба.
Влияние ритуксимаба на биомаркеры изучали у пациентов, принимающих участие в исследовании 3. В данном исследовании изучали влияние одного курса лечения ритуксимабом на уровень биохимических маркеров, в частности маркеров воспаления (интерлейкин-6, CРБ и др.), синтез аутоантител (ревматоидный фактор), обмен веществ в костной ткани (остеокальцин и терминальный пептид проколлагена 1N (P1NP). Лечение ритуксимабом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или циклофосфамидом приводило к достоверному уменьшению уровня воспалительных маркеров по сравнению с монотерапией метотрексатом на протяжении 24 нед наблюдения. Уровень маркеров обмена веществ в костной ткани, остеокальцин и P1NP, были значительно большими в группе пациентов, которые принимали ритуксимаб по сравнению с пациентами, принимающими только метотрексат.
Фармакокинетика.
Распределение и выведение
Неходжкинская лимфома.
У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, принимавших препарат путем в/в инфузии в дозах 125; 250 или 375 мг/м2 поверхности тела четырехкратно по 1 разу в неделю, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере повышения дозы. У больных, получавших препарат в дозе 375 мг/м2, после 1-й инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 ч; максимальная концентрация в крови — 238,7 мкг/мл; а средний плазменный клиренс — 0,0459 л/ч. После 4-й инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 ч; 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/ч соответственно. Различия в концентрациях препарата в сыворотке крови у разных пациентов были выраженными.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой распределение и выведение ритуксимаба специально не изучали, однако имеющиеся данные позволяют заключить, что сывороточные концентрации ритуксимаба у этих пациентов подобны таковым у больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, которые получали препарат в тех же дозах.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба при применении 6 инфузий по 375 мг/м2 в комбинации с 6 курсами химиотерапии по схеме CHOP, был сравнимый с таковым при применение только ритуксимаба.
Хронический лимфолейкоз
Ритуксимаб применялся в виде в/в инфузии в дозе 375 мг/м2 во время первого курса и в дозе 500 мг/м2 на протяжении следующих курсов (всего 5 доз) в комбинации с флударабином и циклофосфамидом у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Средняя максимальная концентрация — 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл) после 5–й инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2.
Ревматоидный артрит
После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 1000 мг (период между введениями — 2 нед) средний период полувыведения — 20,8 дней (диапазон 8,58–35,9 дней), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (диапазон 0,091–0,67 л/сут), средний объем распределения — 4,6 л (диапазон 1,7–7,51 л). Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 500 и 1000 мг (период между введениями — 2 нед) средние значения максимальной концентрации — 183 мкг/мл (диапазон 81,8–279 мкг/мл) и 370 мкг/мл (диапазон 212–637 мкг/мл), средний период полувыведения — 17,9 дня (диапазон 12,3–31,3 дня) и 19,7 дня (диапазон 12,3–34,6 дня) соответственно. Нет фармакокинетических данных при проведении многократных курсов терапии.
Нет фармакокинетических данных у больных с нарушением функции печени и почек.

ПОКАЗАНИЯ:

Неходжкинские лимфомы
Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, СD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные.
CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Фолликулярные лимфомы III–IV стадии, резистентные к химиотерапии или рецидивирующие (вторые и дальнейшие рецидивы после химиотерапии).
Ранее не леченные фолликулярные лимфомы III–IV стадии в комбинации с CVP- химиотерапией.
Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.
Хронический лимфолейкоз
Ранее нелеченный и рецидивирующий/рефрактерный хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Ревматоидный артрит
Активный ревматоидный артрит у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности лечения ингибиторами фактора некроза опухоли.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Мабтеру вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию, состоящую во введении анальгетика/антипиретика (например парацетамола) и антигистаминного препарата (например дифенгидрамина). Следует проводить и премедикацию ГКС в том случае, если Мабтера не применялась в комбинации с СНОР или CVP-химиотерапией.
Инструкции по применению препарата и уничтожению использованных материалов
Нужное количество Мабтеры набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным, апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. Для перемешивания р-ра осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Препарат перед применением вначале нужно осмотреть на предмет выявления посторонних примесей или изменения окраски р-ра.
Приготовленные инфузионные р-ры Мабтеры стабильны на протяжении 12 ч при комнатной температуре. Если приготовленный р-р не будет использован сразу же, его можно хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °С) на протяжении 24 ч. Поскольку Мабтера не содержит антимикробных консервантов, нужно обеспечить сохранение стерильности приготовленного р-ра.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома
Первое введение препарата
При монотерапии Мабтерой рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 нед.
При комбинированном лечении с химиотерапией рекомендованная доза Мабтеры составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл. Общее количество циклов представляет:
8 циклов с R-CVP (21 день/цикл),
8 циклов с R-МСР (28 день/цикл),
8 циклов с R-CHOP (21 день/цикл); 6 циклов, если полная ремиссия наблюдается после 4 циклов,
6 циклов с R-Chvp-Интерферон (21 день/цикл).
Мабтеру необходимо вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента химиотерапии.
Повторное применение в случае рецидива: больным, у которых был положительный эффект лечения при первом курсе терапии Мабтерой, препарат можно назначать повторно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится в/в инфузионно 1 раз в неделю на протяжении 4 нед.
Поддерживающаяся терапия: ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Мабтеру назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, которую вводят 1 раз в 2 мес до прогрессирования заболевания или максимум на протяжении 2 лет (12 инфузий).
Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Мабтеру назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, которую вводят 1 раз в 3 мес до прогрессирования заболевания или максимум на протяжении 2 лет.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Мабтеру следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Мабтеры — 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) следует применять после назначения Мабтеры.
Хронический лимфолейкоз
Пациентам с хроническим лимфолейкозом за 48 ч до начала инфузии Мабтеры необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и назначения средств, уменьшающие уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли. При количестве лимфоцитов >25 х 109/л рекомендуется назначение преднизолона в дозе 100 мг в/в перед инфузией Мабтеры с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Рекомендованная доза Мабтеры в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1–й день первого цикла со следующим введением в дозе 500 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1–й день каждого следующего цикла на протяжении всех 6 циклов.
Первое введение препарата.
Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доведя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие введения препарата.
Следующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии.
Уменьшать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, небходимо пользоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.
Ревматоидный артрит
Курс терапии Мабтерой состоит из 2 в/в введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза Мабтеры составляет 1000 мг в/в. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 нед. В зависимости от симптомов заболевания возможно дальнейшее применение Мабтеры.
Больным ревматоидным артритом с целью снижения частоты и уменьшения выраженности инфузионных реакций за 30 мин до применения Мабтеры необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 100 мг в/в.
Первая инфузия
Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Следующие инфузии
Следующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Дозирование в особых случаях
Дети. Безопасность и эффективность Мабтеры у детей не установлены.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекция дозы у больных пожилого возраста не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к любому компоненту препарата или к белкам мыши.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Клинические исследования
Онкогематология
Монотерапия Мабтерой/поддерживающее лечение.
У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры единичных очагов более чем 10 см в диаметре) частота тяжелых (3–4 степени) побочных реакций высокая.
Инфекции: очень часто: бактериальные инфекции, вирусные инфекции; часто: сепсис, пневмония*, инфекции*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, инфекции неизвестной этиологии.
Система кроветворения и лимфатическая система: очень часто: нейтропения, лейкопения; часто: анемия, тромбоцитопения; нечасто: нарушение свертывания крови, преходящая апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфоаденопатия.
Иммунная система: очень часто: ангионевротический отек; часто: повышенная чувствительность.
Нарушение обмена веществ: часто: гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отек лица, гипокальциемия.
Нарушение со стороны психики: редко: депрессия, нервозность.
ЦНС: часто: парестезии, гипестезии, чувство тревоги, бессонница, вазодилятация, головокружение, беспокойство; очень редко: искажение вкуса.
Органы чувств: часто: нарушение слезоотделения, конъюнктивит, звон в ушах, боль в ушах.
Сердечно-сосудистая система: часто: инфаркт миокарда*, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушение со стороны сердца*, АГ, ортостатическая гипотония; редко: левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия.
Органы дыхания и средостения: часто: бронхоспазм, заболевание дыхательной системы, боль за грудиной, одышка, кашель, ринит; редко: БА, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия.
ЖКТ: очень часто: тошнота; часто: рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, ощущение першения в горле; очень редко: метеоризм.
Кожа и ее придатки: очень часто: зуд, сыпь; часто: кропивницаа, алопеция, повышенное потоотделение, ночная потливость.
Костно-мышечная система: часто: мышечный гипертонус, миалгия, артралгии, боль в спине, боль в шее.
Организм в целом и реакции в месте введения: очень часто: лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто: боль в месте локализации опухоли, приливы, недомогания; очень редко: боль в месте инфузии.
Изменение лабораторных показателей: очень часто: снижение уровня IgG.
Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитан на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения рассчитывается на основании только тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по критериями токсичности Национального института рака).
Мабтера в комбинации с химиотерапией при неходжкинских лимфомах и хроническом лимфолейкозе
Тяжелые побочные реакции у пациентов с диффузными В-крупноклеточными неходжкинскими лимфомами, которые получали схему R–CHOP; у пациентов с фолликулярными лимфомами, которые получали схему R–CVP; в ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, которые получали схему R–FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид):
Инфекции: очень часто (≥10%): бронхит; часто (≥1% и Система кроветворения и лимфатическая система: очень часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто: панцитопения, гранулоцитопения.
Кожа и ее придатки: очень часто: алопеция; часто: заболевания кожи.
Организм в целом и реакции в месте введения: часто: слабость, тремор.
*включая реактивацию и первичные инфекции; частота получена при применении схемы R–FC у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом.
О следующих побочных явлениях сообщалось с одинаковой (различие между группами Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами (MCP, CHVP–IFN) сравниваемый с комбинированным применением Мабтеры и схем CVP, CHOP и FC в эквивалентных популяциях.
Информация относительно отдельных серьезных побочных реакций
Инфузионные реакции.
Монотерапия — 4 недели лечения
Во время инфузии Мабтеры отмечается инфузионный симптомокомплекс, который проявляется артериальной гипотонией, лихорадки с тремором, крапивницей, бронхоспазмом, отеком языка или глотки, тошнотой, слабостью, головной болью, зудом, одышкой, ринитом, рвотой, приливами, болью в очагах заболевания. Как правило, эти реакции возникают у большинства пациентов во время первой инфузии Мабтеры. Во время первой инфузии частота подобных реакций составляет 77% (из них 7% — 3 и 4 степени тяжести), во время четвертой инфузии — снижается приблизительно до 30% (2% — 3 и 4 степени тяжести) и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) во время восьмой инфузии.
Поддерживающее лечение (неходжкинских лимфом) на протяжении до 2 лет
Слабые инфузионные реакции были зарегистрированы у 41% пациентов и в основном проявляющиеся астенией, гипертермией, гриппоподобными симптомами и болевыми ощущениями) и у 7% пациентов характеризовались нарушениями со стороны иммунной системы (реакции повышенной чувствительности). Серьезные инфузионные реакции возникали у менее 1% пациентов.
Комбинированное лечение (R–CVP при неходжкинских лимфомах; R–CHOP при диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфомах; R–FC при хроническом лимфолейкозе)
Тяжелые инфузионные реакции возникали у 12% пациентов во время первой инфузии ритуксимаба при комбинированном применении с химиотерапией. Частота тяжелых инфузионных реакций уменьшилась до менее 1% к восьмому курсу терапии. Проявления инфузионных реакций были сравнимы с таковыми во время монотерапии, но также включали диспепсию, сыпь, АГ, тахикардию, симптомы синдрома лизиса опухоли. При комбинированном применении ритуксимаба и химиотерапии были зарегистрированы частные случаи инфаркта миокарда, фибриляции предсердий, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.
Инфекции
Монотерапия — 4 недели лечения
Хотя Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% больных, уменьшение концентраций иммуноглобулинов в сыворотке крови наблюдается у небольшого количества пациентов. Инфекции розвивались у 30,3% из 356 пациентов: бактериальные инфекции — у 18,8%, вирусные инфекции — в 10,4%, грибковые инфекции — у 1,4%, инфекции неизвестной этиологии — у 5,9%. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, наблюдались у 3,9% пациентов (у 1,4% во время периода лечения и у 2,5% в период наблюдения).
Поддерживающее лечение (неходжкинских лимфом) на протяжении до 2 лет
Количество пациентов с инфекциями 1–4 степени в группе наблюдения составила 25% и 45% в группе применения Мабтеры. При этом серьезные инфекции (3 и 4 степени тяжести) наблюдались у 3% в группе наблюдения и у 11% пациентов, которые получали поддерживающее лечение Мабтерой. Были зарегистрированы следующие тяжелые инфекции с частотой ≥1%: пневмония (2%), инфекция дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий лишай (1%). В большинстве случаев инфекций (всех степеней тяжести) возбудитель не был выявлен или выделен. Среди выделенных возбудителей чаще всего наблюдались бактериальные инфекции (группа наблюдения 2%, группа лечения Мабтерой — 10%), вирусные инфекции (7% и 11%, соответственно) и грибковые инфекции (2% и 4%, соответственно). Через 2 года поддерживающего лечения не наблюдалось кумулятивной токсичности относительно инфекций.
В клиническом исследовании ІІІ фазы были зарегистрированы 2 фатальных случая прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, которые возникли после прогрессирования заболевания и повторного лечения (см. «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).
Комбинированное лечение (R–CVP при неходжкинских лимфомах; R–CHOP при диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфомах; R–FC при хроническом лимфолейкозе)
Часть больных с инфекциями во время лечения и на протяжении 28 дн после завершения в группе R–CVP составила 33%, в группе CVP — 32%. Чаще всего возникали инфекции верхних дыхательных путей (12,3% больных в группе R–CVP и 16,4% — в группе терапии CVP). Чаще всего отмечался назофарингит.
Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, которые получали R-CVP и в 4,4% больных, что получали CVP. Опасные для жизни инфекции в данном исследовании не регистрировались.
Общая доля больных с инфекциями 2–4 степени тяжести в группе R–CHOP составила 45,5%, а в группе CHOP — 42,3%. Грибковые инфекции 2–4 степени тяжести чаще возникали в группе R–CHOP (4,5% и 2,6%, соответственно). Эти различия были обусловлены высокой частотой локальной инфекции вызванной Candida во время лечения. Частота развития герпесной инфекции 2–4 степени тяжести, в том числе, с поражением глаз, была выше в группе R–CHOP (4,5%), чем в группе CHOP (1,5%), у 7 из 9 случаев, которые отмечались в группе R–CHOP, данное заболевание возникло на этапе терапии. Доля больных с инфекциями 2–4 степени тяжести и/или фибрильной нейтропенией в группе R–CHOP составила 55,4%, а в группе CHOP — 51,5%. Случаи фибрильной нейтропении (то есть, без сопутствующей инфекции) отмечались только в ходе терапии — у 20,8% пациентов, которые получали схему R–CHOP, и у 15,3% пациентов, которые получали схему CHOP.
Общая доля больных с инфекциями 2–4 степени тяжести в группе R–FC на протяжении лечения и на протяжении 28 дн после окончания терапии была сравнима между группами, которые получали лечение первой линии (18% в группе R–FC и 17% в группе FC), и у пациентов, которые получали лечение рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (19% в группе R–FC и 18% в группе FC). Частота вирусного гепатита 3–4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составила 2% в группе R–FC и 0% в группе FC.
Гематологические побочные эффекты.
Монотерапия — 4 недели лечения
Тяжелая (3–4 степени тяжести) нейтропения розвивалась у 4,2% больных, тяжелая анемия — у 1,1% пациентов, тяжелая тромбоцитопения — у 1,7% больных. После лечения Мабтерой описан один случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и два случая гемолитической анемии.
Поддерживающее лечение (неходжкинских лимфом) на протяжении до 2 лет
Лейкопения (все степени тяжести) розвивалась у 21% пациентов в группе наблюдения и у 29% пациентов в группе лечения Мабтерой, нейтропения — у 12% и 23% больных, соответственно. Лейкопения (2% и 5%) и нейтропения 3 и 4 степени тяжести (4% и 10%), соответственно, отмечались чаще в группе Мабтеры, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении 3–4 степени тяжести была низкой (1% в группе наблюдения и Комбинированное лечение (R–CVP при неходжкинских лимфомах; R–CHOP при диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфомах; R–FC при хроническом лимфолейкозе)
Тяжелая (3–4-й степени тяжести) нейтропения. Розвивалась у 24% пациентов, которые получали R–CVP и у 14% пациентов, которые получали CVP на протяжении лечения. Увеличение частоты нейтропении в группе R–CVP не сопровождалось повышением частоты инфекций. В группе лечения по схеме R–CHOP нейтропения 3 и 4-й степени тяжести отмечалась чаще (97%), чем в группе CHOP (88%). У 30% ранее нелеченных больных с хроническим лимфолейкозом была зарегистрирована нейтропения 3-й и 4-й степени в группе лечения по схеме R–FC и у 19% — по схеме FC. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота нейтропении 3 и 4-й степени составила 42% в группе лечения по схеме R–FC и 40% — по схеме FC.
Тяжелая (3–4 степени тяжести) лейкопения. В группе лечения по схеме R–CHOP лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечалась чаще (88%), чем в группе CHOP (79%). У больных хроническим лимфолейкозом, которые получали терапию первой линии, лейкопения 3 и 4 степени тяжести регистрировалась чаще в группе терапии по схеме R–FC (23%), чем в группе FC (12%). У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота лейкопении 3 и 4 степени была сравнима в группах лечения по схеме R–FC и FC (4% и 3%, соответственно).
Тяжелая (3–4 степени тяжести) анемия и тромбоцитопения. Различий в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести между группами пациентов, которые получали лечение, не было. Анемия отмечалась у 0,6% пациентов в группе лечения по схеме R–CVP и у 1,9% пациентов в группе лечения по схеме CVP. Частота тромбоцитопении составила 1,2% в группе R–CVP и 0% в группе CVP. В группе лечения по схеме R–CHOP анемия и тромбоцитопения отмечались у 14% и 15% пациентов и у 19% и 16% в группе CHOP, соответственно. Время исчезновения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было одинаково. Анемия и тромбоцитопения 3–4 степени тяжести была зарегистрирована у пациентов, которые получали лечение первой линии, с частотой 4% и 7% в группе терапии по схеме R–FC и 7% и 10% в группе терапии по схеме FC, соответственно. Анемия и тромбоцитопения 3–4 степени тяжести была зарегистрирована у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом с частотой 12% и 11% в группе терапии по схеме R–FC и 13% и 9% в группе терапии по схеме FC, соответственно.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.
Монотерапия — 4 недели лечения
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у 18,8% пациентов во время лечения. Наиболее частыми побочными эффектами были артериальная гипотензия и гипертензия. Во время инфузии Мабтеры аритмия 3–4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) развилась у 2 больных (0,6%), стенокардия со последующим развитием инфаркта миокарда через 4 дня у одного больного с инфарктром миокарада в анамнезе. Поддерживающее лечение (неходжкинских лимфом) на протяжении до 2 лет
Частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы сравнивалась между двумя группами лечения (4% в группе наблюдения и 5% в группе лечения Мабтерой). Серьезные побочные явления были зарегистрированы у Комбинированное лечение (R–CVP при неходжкинских лимфомах; R–CHOP при диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом; R–FC при хроническому лимфолейкозе)
Группы R–CVP и CVP не отличались между собой в целом по частоте кардиологических побочных эффектов (4% и 5%, соответственно).
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, чаще, суправентрикулярные аритмии (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R–CHOP была выше (6,9%), чем в группе CHOP (1,5%). Все эти аритмии развивались или в связи с инфузией Мабтеры, или были связаны с такими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, была сравниваема в группах R–CHOP и CHOP, включая сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, проявления ИБС.
Частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы 3–4 степени тяжести в целом у пациентов, которые получали лечение первой линии, и у больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, в группах терапии R–FC и FC находилась рядом (4% и 3%; 4% и 4%), соответственно.
Уровень IgG
Поддерживающее лечение (неходжкинских лимфом) на протяжении до 2 лет
После индукционной терапии уровень IgG был менее Неврологические побочные эффекты.
Комбинированное лечение (R–CVP при неходжкинских лимфомах; R–CHOP при диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфомах; R-FC при хроническому лимфолейкозе)
На этапе лечения, в ходе первого цикла терапии, у 4 больных (2%) группы R–CHOP, у которых были сердечно-сосудистые факторы риска, развивались тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения. Различия между группами в частоте других тромбоэмболий не было. В группе лечения по схеме R–CHOP цереброваскулярные события возникали во время периода наблюдения у трех пациентов (1,5%).
Частота побочных эффектов со стороны ЦНС 3–4 степени тяжести в целом у пациентов, которые получали лечение первой линии, и у больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом, в группах терапии R–FC и FC была рядом (4% и 4%; 3% и 3%), соответственно
Особые категории больных
Монотерапия — 4 недели лечения
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных реакций (88,3% и 92%, соответственно) и побочных реакций 3–4 степени тяжести не отличается от таких у пациентов более младшего возраста (16% и 18,1%, соответственно).
Комбинированное лечение
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота побочных эффектов со стороны системы крови и лимфатической системы 3 и 4 степени тяжести была выше в сравнении с пациентами более младшего возраста с ранее нелеченым, или рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом.
При высокой опухолевой нагрузке (диаметр единичных очагов более 10 см). Повышенная частота побочных реакций 3–4 степени тяжести в сравнении с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% и 15,4%, соответственно). Частота любых побочных реакций сравнивалась между указанными категориями пациентов (92,3% и 89,2%, соответственно).
Повторное лечение (монотерапия): частота и степень тяжести всех побочных реакций не отличается от таких при проведении терапии впервые (95% и 89,7% любых побочных эффектов, соответственно, и 13,3% и 14,8% побочных эффектов 3–4 степени, соответственно).
Мабтера при терапии ревматоидного артрита
Инфекции: вероятность инфекций при терапии Мабтерой составила 0,9 пациентов в год, доля тяжелых инфекций, которые были фатальными, не превышала 0,05 пациентов в год.
Злокачественные заболевания: частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показателей в популяции.
Особые категории больных
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных реакций не отличается от таких при проведении терапии впервые.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационный период
Неходжкинские лимфомы
Сердечно-сосудистая система:
Серьезные побочные реакции, включая сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, в основном возникали у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или получении кардиотоксической химиотерапии в анамнезе, и преимущественно ассоциировались с инфузионными реакциями. Очень редко регистрировались случаи васкулита, преимущественно кожная форма, например, лейкоцитокластический васкулит.
Дыхательная система:
В контексте инфузионных реакций сообщалось о дыхательной недостаточности и легочных инфильтратах. Также сообщалось о случаях интерстициальных заболеваниях легких, которые в некоторых случаях были фатальными.
Система кроветворения и лимфатическая система:
Случаи острой обратной тромбоцитопении, связанной с инфузией.
Кожа и ее придатки:
Редко наблюдались тяжелые буллезные кожные реакции, включая фатальные случаи токсического эпидермального некролиза.
ЦНС:
Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии/синдрома задней обратимой лейкоенцэфалопатии, которые проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и нарушением психического состояния с или без АГ. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии/синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии подтверждается с помощью диагностических методов визуализации головного мозга. У пациентов наблюдались такие факторы риска синдрома задней обратимой энцефалопатии/синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии как основное заболевание, АГ, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Организм в целом: о реакциях, подобных сывороточной болезни, сообщалось редко.
Инфекции:
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых были зарегистрированы у пациентов, которые получали ритуксимаб в комбинации с цитотоксической терапией. Во время лечения ритуксимабом сообщалось о других вирусных инфекциях, а именно новые, реактивация или обострение, некоторые из них были фатальными. При комбинированном лечении ритуксимабом и химиотерапией или в комбинации с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток были зарегистрированы случаи вирусных инфекций: вирус герпеса (цитомегаловирус (CMV), ветреной оспы (zoster virus) и вирус герпеса простой (Herpes simplex virus), JC вирус прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и реактивация вируса гепатита С.
У больных с саркомой Капоши, которые получали лечение Мабтерой, наблюдалось прогрессирование указанной патологии. Указанные случаи наблюдались при применении ритуксимаба не по показаниями, и большинство пациентов были ВИЧ-инфицированными.
ЖКТ:
Желудочно-кишечные перфорации, в некоторых случаях фатальные, наблюдались у пациентов с неходжкинскими лимфомами, которые получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией.
Ревматоидный артрит
Информация по безопасности, которая собрана на протяжении пострегистрационного периода, отображает ожидаемый профиль побочных реакций, который наблюдался в клинических исследованиях ритуксимаба при РА. Кроме того, были зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцэфалопатии и реакций, подобные сывороточной болезни. Изменение лабораторных показателей:
Неходжкинские лимфомы
Система кроветворения и лимфатическая система: Нейтропения: редко начало нейтропении возникало более чем через 4 нед после последней инфузии ритуксимаба.
При применении Мабтеры в пострегистрационном периоде у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрома наблюдалось повышение уровня IgM в сыворотке крови, что может сопровождаться повышением вязкости крови и соответствующей симптоматикой. Повышение уровня IgM является транзиторным и обычно возвращается к исходному уровню через 4 мес.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:


Меры предосторожности
Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Применение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других биохимических медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции могут клинически не отличаться от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом при послерегистрационном применении препарата. Обычно тяжелые реакции развивались на протяжении 1–2 ч после начала первой инфузии Мабтеры, характеризовались легочной симптоматикой, кроме таких симптомов, как лихорадка, озноб, артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек и др., в некоторых случаях отмечали быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 000 в 1 мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок.
Необходим постоянный мониторинг этих пациентов на протяжении первой инфузии. Во время первой инфузии таких больных необходимо постоянно наблюдать, целесообразно использовать меньшую скорость инфузии или применение дробной дозы на протяжении 2 сут на протяжении первого курса и следующих курсов, если число лимфоцитов все еще превышает 25000 в 1 мкл.
Симптомокомплекс, развивающийся при инфузии Мабтеры, может проявляться артериальной гипотонией, лихорадкой, ознобом, тремором, крапивницей, бронхоспазмом и ангионевротическим отеком. По обыкновению эти симптомы исчезают после прекращения инфузии. При возникновении инфузионных симптомом рекомендуется применять дифенгидрамином и ацетаминофеном. Кроме того возможно назначение бронходилататоров или в/в введение физиологического р-ра. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию восстанавливают со скоростью 50% от предыдущей (например, 50 мг в час вместо 100 мг в час). Последующее лечение пациента после полного исчезновения симптомов редко сопровождалось возникновением повторных тяжелых инфузионных реакций. Поскольку после в/в введения белковых препаратов описанны случаи анафилаксии и другие реакции повышенной чувствительности, следует иметь наготове средства для купирования реакций гиперчувствительности при применении Мабтеры, например, адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.
Легочная симптоматика включала гипоксию, появление инфильтратов в легких и острую дыхательную недостаточность. Некоторым из этих симптомов предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптоматика со временем нарастала, в то время как у других пациентов за первичным улучшением отмечали клиническое ухудшение. Поэтому больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует наблюдать до полного исчезновения симптомов. Больные с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск осложнений, терапию необходимо проводить с особой осторожностью. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождалось повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легкого, которые определяются на рентгенограммах грудной клетки. Синдром часто проявляется в первые часы после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматичную терапию.
Быстрый лизис опухоли. Мабтера вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD 20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (например гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, ОПН, повышение уровня ЛДГ), после первой инфузии Мабтеры больным с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. У больных с высоким риском синдрома лизиса опухоли необходимо провести профилактику этого осложнения. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, проводя соответствующий лабораторный мониторинг. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли необходимо провести соответствующую медикаментозную терапию. В отдельных случаях после полного исчезновение симптомов терапию Мабтерой нужно продолжать в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Симптоматика со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности возникновения гипотонии во время инфузии Мабтеры необходимо отменить антигипертензивные препараты за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой отмечены случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например, мерцание и трепетание предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Мониторинг анализа крови. Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с количеством нейтрофильных гранулоцитов менее 1500 клеток в 1 мкл и/или количеством тромбоцитов менее 75 000 клеток в 1 мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтеру применяли у пациентов, которые перенесли аутологичную трансплантацию костного мозга, и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности. В ходе монотерапии Мабтерой необходимо регулярно проводить развернутый клинический анализ крови, включая определение количества тромбоцитов. В ходе комбинированного применения с химиотерапией по схеме CHOP или CVP проведение анализа развернутой формулы крови проводится регулярно согласно стандартной медицинской практике.
Инфекции. Лечение Мабтерой не следует начинать у пациентов с тяжелыми инфекциями.
Вирус гепатита В. В очень редких случаях при назначении Мабтеры с цитотоксической химиотерапией может наблюдаться возобновление вирусного гепатита В, фульминантного гепатита. У пациентов с высоким риском перед началом лечения Мабтерой необходимо проводить скрининговое исследование на гепатит В. Носителям гепатита В и пациентам с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно проводить мониторинг клинических и лабораторных симптомов активной инфекции вируса гепатита В во время и на протяжении нескольких месяцев после лечения Мабтерой.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. В пострегистрационном применении Мабтеры у пациентов с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Большинство пациентов получали лечение Мабтерой в комбинации с химиотерапией или в комбинации с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. При лечении неходжкинских лимфом и хронического лимфолейкоза необходимо помнить о ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с неврологическими симптомами. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть необходимость консультации невропатолога.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не оценивали. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. У пациентов, которые получают лечение Мабтерой, возможное применение инактивированных вакцин. Однако ответ на вакцинацию на безжизненные вакцины может быть снижен. Средние титры антител к панели антигенов (Streptococcus pneumonie, вирус гриппа А, вирус эпидемического паротита, вирус краснухи, вирус ветряной оспы) до лечения сохранялись на протяжении 6 мес после лечения Мабтерой.
Ревматоидный артрит
Инфузионные реакции
Применение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других биохимических медиаторов. Премедикация в/в введением ГКС значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Большинство инфузионных реакций носят легкий или умеренно выраженный характер. Наиболее частыми симптомами были головная боль, зуд, раздражение в горле, гиперемия, сыпь, гипертензия, лихорадка. В целом, число пациентов, у которых возникали инфузионные реакции, было выше после первой инфузии любого курса лечения, чем после первой инфузии. Последующие инфузии Мабтеры лучше переносились пациентами в сравнении с первой инфузией. Серьезные инфузионные реакции были зарегистрированы у менее 1% больных, при этом о большинстве из них сообщалось во время первой инфузии первого курса терапии. При дальнейших введениях препарата количество инфузионных осложнений уменьшается. Инфузионные реакции обычно обратимы. В большинстве случаев введение препарата после исчезновения симптомов инфузионных реакций следует продолжать со снижением скорости введения на 50% (например со 100 до 50 мг/ч).
Поскольку после в/в введения белковых препаратов описаны случаи развития анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, следует иметь наготове средства для купирования реакций гиперчувствительности при применении Мабтеры (эпинефрин, антигистаминные средства и ГКС).
В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции отмечали у 10/990 (1%) больных с ревматоидным артритом при первом введении ритуксимаба в любой дозе. Вводить ритуксимаб следует под тщательным контролем опытного врача.
Ввиду возможности развития артериальной гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо отменить антигипертензивные препараты за 12 ч до начала и на протяжении всего периода инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой больных с неходжкинскими лимфомами отмечали случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например фибрилляции и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Инфекции
У пациентов, получающих лечение ритуксимабом, повышен риск возникновения инфекционных заболеваний. Не рекомендуется применять Мабтеру у больных с активным инфекционным заболеванием или тяжелыми иммунодефицитными состояниями.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. При применении Мабтеры в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе РА, сообщенные случаи ПМЛ с фатальным исходом. В некоторых из указанных случаев у пациентов наблюдались очевидные факторы риска ПМЛ, в том числе основное заболевание, продолжительная иммуносупрессивная терапия или химиотерапия. Также были сообщения о случаях ПМЛ у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которые не получали лечения Мабтерой. При лечении неходжкинских лимфом необходимо помнить о ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с неврологическими симптомами. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть необходимость консультации невропатолога.
Эффективность и безопасность Мабтеры в лечении аутоиммунных заболеваний, кроме РА, не установлена.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не оценивали. Способность давать гуморальную реакцию на введение любых вакцин также не оценивали. Вакцинацию нужно завершить как минимум за 4 нед до первого введения Мабтеры. Не рекомендуется применение живых вакцин у пациентов со сниженным количеством В-лимфоцитов.
Количество пациентов, которые получали повторный курс Мабтеры через один год, с положительным титром антител к Streptococcus pneumonie, вируса гриппа, вируса эпидемического паротита, вируса краснухи, вируса ветряной оспы, анатоксина столбняка, в целом была сравнимой с такой до начала лечения.
Вследствие поражения нормальных В-клеток с нарушением продукции антител и ослаблением иммунитета у больных могут возникать инфекционные осложнения, которые нуждаются в применении γ-иммуноглобулина.
Пациенты, которые ранее не получали лечение метотрексатом Применение Мабтеры не рекомендуется.
Беременность и кормление грудью
Токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему у животных не изучали.


Интернет аптека, лекарства

online apteka вход в интернет магазин:

Электронная почта

Пароль

 востановить пароль

  Отмена
Нет учетной записи?
Зарегистрироваться