Главная » Каталог лекарств

Олизио 150мг №28 симепревир

Склад

діюча речовина: simeprevir;

1 капсула містить симепревіру натрієвої солі у кількості, що відповідає 150 мг симепревіру;

допоміжні речовини: натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію кроскармелозу; лактоза, моногідрат; желатин; титану діоксид (Е 171); шовак; заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь.

Лікарська форма

Капсулі.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром «0», що складаються з корпусу білого кольору з написом «ТМС435 150» чорним чорнилом та білої кришечки.

Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії.

Код АТХ J05А Е14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Механізм дії. Симепревір – специфічний інгібітор NS3/4A протеази вирусу гепатиту С (ВГС), що має суттєве значення для реплікації вирусу. За результатами біохімічного аналізу крові симепревір пригнічував протеолітичну активність рекомбінантних протеаз NS3/4A ВГС генотипу 1а та 1b з медіаною значень К і  0,5 нМ та 1,4 нМ відповідно.

Противірусна активність in vitro. Медіана значень ЄС 50  та ЄС 90  симепревіру проти реплікону ВГС генотипу 1b була 9,4 нМ (7,05 нг/мл) та 19 нМ (14,25 нг/мл) відповідно. Гібридні реплікони, що кодують послідовність NS3, отримані у пацієнтів з ВГС генотипу 1а та 1b, яких попередньо не лікували інгібіторами протеази (ІП), демонстрували середню кратну зміну (КЗ) значень ЄС 50  симепревіру у розмірі 1,4 (N=78) 0,4 (N=59) порівняно з контрольним репліконом генотипу 1b відповідно. Ізоляти з генотипом 1а та 1b з базовим поліморфізмом Q80K демонстрували середню КЗ значень ЄС 50 симепревіру у розмірі 11 (N=33) та 8,4 (N=2) відповідно. Середні значення КЗ симепревіру проти досліджених базових ізолятів генотипу 2, генотипу 3 та генотипу 4 дорівнювали 25 (N=4), 1014 (N=2) та 0,3 (N=8) відповідно. Наявність 50 % сироватки крові людини знижувала активність реплікону симепревіру у 2,4 раза. Комбінація симепревіру з інтерфероном, рибавірином, інгібіторами NS5A чи NS5B in vitro демонструвала наявність адитивного чи синергічного ефекту.

Противірусна активність in vivo. Дані досліджень С201 (генотип 1) та С202 (генотип 2, 3, 4, 5 та 6) короткострокової монотерапії із застосуванням симепревіру пацієнтам, які отримували 200 мг симепревіру один раз на день протягом 7 днів, наведені в таблиці 1.

Таблиця 1: протиірусна активність монотерапії із застосуванням 200 мг симепревіру (дослідження С201 та С202)

Генотип Середня (SE) зміна рівнів РНК ВГС у день 7/8 (log 10  МО/мл) Генотип 1 (N=9)

• 4,18 (0,158)

Генотип 2 (N=6)

• 2,73 (0,71)

Генотип 3 (N=8)

• 0,04 (0,23)

Генотип 4 (N=8)

• 3,52 (0,43)

Генотип 5 (N=7)

• 2,19 (0,39)

Генотип 6 (N=8)

• 4,35 (0,29)

Клінічна ефективність та безпека. Ефективність симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 1 оцінювалася у двох дослідженнях 3-ї фази у пацієнтів, що вперше розпочали лікування (дослідження С208 та С216), одному дослідженні 3-ї фази у пацієнтів терапії на основі інтерферону (дослідження HPC3007), одному дослідженні фази 2 у пацієнтів, у яких попереднє лікування пегінтерфероном та рибавірином не дало результату (включаючи пацієнтів з рецидивами, частковою відповіддю та відсутністю відповіді на попереднє лікування) (дослідження С206), та одному дослідженні у 3-ї фази пацієнтів із ВГС генотипу 1 та коінфекцією ВІЛ-1, які вперше розпочали лікування або не відповіли на попереднє лікування ВГС пегінтерфероном та рибавірином (дослідження С212). Ефективність симепревіру у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 4, які вперше розпочали лікування або не відповідали на попереднє лікування пегінтерфероном та рибавірином, оцінювалася в одному дослідженні 3-ї фази (дослідження HPC30). Ефективність симепревіру як частини схеми без інтерферону з рибавірином або без нього оцінювали у дослідженні фази 2а у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1, з відсутністю відповіді на попереднє лікування та показником F0-F2 за шкалою фіброзу METAVIR, або у тих, що вперше розпочали та з відсутністю відповіді на попереднє лікування із показником F3-F4 за шкалою фіброзу METAVIR та компенсованим захворюванням печінки (дослідження HPC2002).

Група пацієнтів із рецидивом після попереднього лікування складалася з тих, у кого не виявляли РНК ВГС у кінці попередньої терапії на основі інтерферону, але виявляли РНК ВГС під час подальшого спостереження; група пацієнтів з частковою відповіддю на попереднє лікування – з тих, у кого на фоні лікування спостерігалося зниження РНК ВГС ≥ 2 log 10  порівняно з вихідним рівнем на 12-й неділі та було виявлено РНК ВГС в кінці попередньої терапії з застосуванням пегінтерферону та рибавірину; група пацієнтів з відсутністю відповіді включала пацієнтів із попереднім зниженням РНК ВГС < 2 log 10 порівняно з вихідним рівнем на 12-й неділі попередньої терапії з застосуванням пегінтерферону та рибавірину. У пацієнтів у цих дослідженнях було компенсовано захворювання печінки (включаючи цироз), РНК ВГС не менше 10000 МО/мл, а гістопатологія печінки відповідала стану ХГС.

У пацієнтів, які не отримували лікування або мали рецидив після попереднього лікування, загальна тривалість лікування пегінтерфероном альфа та рибавірином у дослідженнях 3-ї фази модифікувалась залежно від відповіді. умови RGT, визначені в протоколі: РНК ВГС, що виявляється (< 25 МО/мл) або не виявляється на 4 нед і не виявляється на 12 нед. /мл та межа виявлення 15 МО/мл). терапії ВГС, щоб гарантувати, що пацієнти з неадекватною вирусологічною відповіддю на фоні лікування вчасно припиняли лікування. рецидив після попереднього лікування, не модифікувалася залежно від відповіді; .

У дослідженні С206 фази 2 СВВ (вірусологічне видужання) визначали як РНК ВГС, що не виявляється через 24 тижні після запланованого закінчення лікування, а в дослідженні HPC2002 і дослідженнях 3-ї фази – як виявлялася РНК ВГС (< 25 МО/мл) або не виявлялася через 12 нед після запланованого закінчення лікування.

Резистентність у клітинній культурі. Резистентність до симепревіру була охарактеризована в клітинах із вмістом реплікону ВГС генотипу 1а та 1b. 156 та/або 168 протеази NS3, при цьому заміщення у позиції D168 відзначалося найчастіше (78 %). ізолятів. Заміщення амінокислоти в позиціях 43, 80, 122, 155, 156 та 168 50  > 50), в той час як інші заміщення, такі як Q80K або R, S122R та D168E, демонстрували низький рівень резистентності in vitro (КЗ EC 50  від 2 до 50). або T, не знижували активність симепревіру (КЗ EC 50  ≤ 2).

Резистентність у клінічних дослідженнях. У зведеному аналізі даних щодо пацієнтів, які отримували 150 мг симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином і досягли стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) у контрольованих клінічних дослідженнях фази 2 і 3 (дослідження амінокислот на позиціях 80, 122, 155 та/або 168 протеазі NS3 спостерігалась у 180 зі 197 (91 %) пацієнтів. Заміщення D168V та R155K окремо або у комбінаціях з іншими мутаціями на цих позиціях виникали найчастіше (таблиця 2). Показано, що більшість із цих заміщень знижували активність проти ВГС симепревіру в аналізах репліконів клітинних культур.

У пацієнтів, які не досягали СВВ, на фоні лікування симепревіром спостерігалися підтип-специфічні заміщення амінокислот ВГС генотипу 1. У пацієнтів із ВГС генотипу 1а переважно спостерігали R155K окремо або в комбінації із заміщеннями амінокислоти на позиціях 8, 1 в ту годину як у пацієнтів із ВГС підтипу 1b найчастіше виникало заміщення D168V (таблиця 2). У пацієнтів із ВГС генотипу 1а із заміщенням амінокислоти Q80K на початку терапії при невдачі найчастіше спостерігалося заміщення R155K.

Таблиця 2: заміщення амінокислот, що виникали на фоні лікування у зведених дослідженнях фази 2 та 3: пацієнти, які не досягли СВВ із 150 мг симепревіру у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином

Заміщення амінокислот у NS3 Усі генотипи ВГС N=197 % (n) Генотип 1а 1  N=116 % (n) Генотип 1b N=81 % (n) Будь-яке заміщення у позиції 43, 80, 122, 155, 156 або 168 2  протеази NS3 91,4% (180) 94,8 % (110) 86,4 % (70) D168E 15,7 % (31) 14,7 % (17) 17,3 % (14) D168V 31,0 % (61) 10,3 % (12 ) 60,5% (49) Q80R 3  7,6% (15) 4,3% (5) 12,3 % (10) R155K 45,2 % (89) 76,7 % (89) 0 % (0) Q80X+D168X 4  8,1 % (16) 4,3 % (5) 13,6 % ( 11) R155X+D168X 4 9,1 % (18) 12,9 % (15) 3,7 % (3) Q80K 3 , S122A/G/I/T 3 , S122R, R155Q, D168A, D168F 3 , D168H, D168T, I170T 5 Менше ніж 10 % Менше ніж 10 % Менше ніж 10 %

1  Може включати кількох пацієнтів із ВГС генотипу, відмінного від 1а/1b.

2  Окремо або в комбінації з іншими заміщеннями (включаючи суміші).

3  Заміщення спостерігалися тільки у комбінації з іншими заміщеннями, що виникають на одній або більше позиціях 80, 122, 155 та/або 168 NS3.

4  Пацієнти з цими комбінаціями також включені до інших груп, що описують індивідуальні заміщення. Х представляє множинні амінокислоти. Інші подвійні або потрійні мутації спостерігалися із більш низькою частотою.

5  Два пацієнти мали одинарне заміщення I170T.

Слід зауважити, що заміщення у позиціях 43 і 156 NS3, пов'язані зі зниженою активністю симепревіру in vitro, не спостерігалися у разі відсутності відповіді на лікування.

У дослідженні HPC3011 у пацієнтів із генотипом 4 28 з 32 (88 %) пацієнтів, у яких не досягли СВВ, мали заміщення амінокислоти на позиціях 80, 122, 155, 156 та/або 168 (головним чином на позиції 168; 24 з; 75 %) пацієнтів), подібні до заміщень амінокислот, що спостерігалися у пацієнтів з генотипом 1.

У дослідженні HPC2002 у пацієнтів з генотипом 1, яких лікували симепревіром у комбінації з софосбувіром та рибавірином або без нього, 5 із 6 пацієнтів (83 %) із рецидивом мали заміщення амінокислот R155K або D168E. Заміщень амінокислот, пов'язаних із резистентністю до софосбувіру, не спостерігалось.

Персистенція заміщень, пов'язаних із резистентністю. Персистенцію резистентних до симепревіру заміщень амінокислот протеази NS3 оцінювали після невдачі лікування.

У зведеному аналізі стану пацієнтів, що отримували 150 мг симепревіру в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином у контрольованих дослідженнях фази 2 і 3, варіанти, резистентні до симепревіру, що виникали на фоні лікування, більше не виявлялися у 90 з 180 пацієнтів в кінці досліджень після серединного терміну спостереження 28 тижнів (діапазон 0-70 тижнів). У 32 із 48 пацієнтів (67 %) із поодиноким заміщенням D168V та у 34 із 66 (52 %) пацієнтів із поодиноким заміщенням R155K відповідні варіанти більше не виявлялися в кінці досліджень.

Дані довгострокового дослідження, яке зараз продовжується (дослідження HPC3002), щодо пацієнтів, які не досягли СВВ при застосуванні схеми лікування на основі симепревіру у попередньому дослідженні фази 2, показали, що у 70 % (16/23) цих пацієнтів після серединного терміну спостереження 88 тижнів (діапазон 47–147 тижнів) більше не виявляли мутації.

У довгостроковій перспективі клінічне значення появи або персистенції заміщень, пов'язаних із резистентністю до симепревіру, невідоме.

Вплив поліморфізму ВГС на початку терапії на відповідь на лікування.

Поліморфізми на позиціях 43, 80, 122, 155, 156 та/або 168 протеази NS3 на початку терапії, пов'язані зі зниженою активністю симепревіру in vitro, у контрольованих дослідженнях фази 2 і 3 (n = 2007; дослідження C208, C208 , C206, С205) загалом зустрічалися нечасто (1,3 %) у пацієнтів із інфекцією ВГС генотипу 1, за винятком заміщення Q80K у пацієнтів із ВГС генотипу 1а. була 14%, з яких 30% – у пацієнтів із ВДС генотипу 1а і 0,5 % у пацієнтів із ВДС генотипу 1b. генотипу 1a та 0,3 % (3/877) генотипу 1b.

Поліморфізм Q80K не спостерігався у пацієнтів із генотипом 4 (дослідження HPC3011).

У зведеному аналізі досліджень фази 3 С208 і С216 та в дослідженні HPC3007 присутність Q80K на початку дослідження пов'язувалася з нижчими показниками СВВ у пацієнтів із ВГС генотипу 1а, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа і риботи 1а, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином без Q80K (таблиця 3).

Таблиця 3: показники СВВ12 1  за генопідтипом ВГС та присутністю або відсутністю поліморфізму Q80K на початку терапії у пацієнтів із ВДС генотипу 1, які отримували симепревір/плацебо у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином

  Всі пацієнти з ВГС генотипу 1а 2  Пацієнти з ВГС генотипу 1а 2 : присутність/відсутність поліморфізму Q80K на початку лікування 3  Всі пацієнти з ВГС генотипу 1b Присутність Відсутність Пацієнти з моноінфекцією ВГС (дослідження C208, C216, отримували лікування (зведені дані досліджень C208 та C216) Симепревір 75 % (191/254) 58 % (49/84) 84 % (138/165) 85 % (228/267) Плацебо 47 % (62/131) 52 % ( 23/44) 43% (36/83) 53% (70/133) Пацієнти з рецидивом після попереднього лікування (дослідження HPC3007) Симепревір 70 % (78/111) 47 % (14/30) 79 % (62/79) 86 % (128/149) Плацебо 28 % (15/ 54) 30% (6/20) 26% (9/34) 43 % (34/79) Пацієнти з частковою відповіддю на попереднє лікування (дослідження С206) Симепревір 4  56 % (14/25) 38 % (3/8) 65 % (11/17) 88 % (38/43) Плацебо 13 % (1/8) 0% (0/2) 17% (1/6) 7% (1/15) Пацієнти з відсутністю відповіді на попереднє лікування (дослідження С206) Симепревір 4 42 % (11/26) 75 % (3/4) 38 % (8/21) 58 % (14/24) Плацебо 0 % ( 0/7) 0 % (0/0) 0 % (0/7) 33 % (3/9) Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 (дослідження С212) Пацієнти, які раніше не отримували лікування Симепревір 77 % 33/43) 86 % (12/14) 72 % (21/29) 90 % (9/10) Пацієнти з рецидивом після попереднього лікування Симепревір 83% (10/12) 33% (1/3) 100 % (9/9) 100 % (3/3) Пацієнти з частковою відповіддю на попереднє лікування Симепревір 67 % (6/9) 100 % (1/1) 63 % (5/8) 100 % (1/1) Пацієнти з відсутністю відповіді на попереднє лікування Симепревір 54 % (13/24) 50 % (6/12) 58% (7/12) 75% (3/4)

1  СВВ24 для дослідження С206.

2  Може включати кількох пацієнтів із ВГС генотипу, відмінного від 1а/1b.

3  Кількість пацієнтів у групі лікування симепревіром: лише пацієнти із наявними даними про послідовність.

4  Зведено групу лікування симепревіром 150 мг.

Примітка: У дослідженнях С208, С216, НРСЗ007 та С206 3 пацієнти, інфіковані ВДС генотипу 1b, мали поліморфізм Q80K на початку терапії. Усі пацієнти досягли СВВ12.

СВВ12/24: стійка вірусологічна відповідь 12/24 тижні після запланованого закінчення лікування (ЗЛ).

У зведеному аналізі досліджень C208 та C216 69 % (58/84) пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K на початку терапії, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, підлягали лікуванню загальною тривалістю 24 тижні (терапії, що модифікується залежно від вираження відповіді) (РНК ВГС, що виявляється (< 25 МО/мл) або не виявляється на 4-й неділі та не виявляється на 12-й неділі); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 78%. У 65 % (53/81) пацієнтів із ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K, що отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС не виявляли вже на 4-й неділі (швидка вірусологічна відповідь; ШВВ); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 79%. У 21 % (17/81) пацієнтів із ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС на 4-й неділі становила ≥ 25 МО/мл; у цих пацієнтів показник СВВ12 був 12%.

У дослідженні HPC3007 80 % (24/30) пацієнти з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K на початку терапії, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, підлягали лікуванню із загальною тривалістю 24 тижні відповідно до визначених , що виявляється (< 25 МО/мл) або не виявляється на 4-й неділі та не виявляється на 12-й неділі); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 58%. У 43 % (13/30) пацієнтів із ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K на початку терапії, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС не виявляли вже на 4 тижні (ШВВ); у цих пацієнтів показник СВВ12 був 77%. У 13 % (4/30) пацієнтів з ВГС генотипу 1а та поліморфізмом Q80K, яких лікували симепревіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, РНК ВГС на 4-й неділі становила ≥ 25 МО/мл; Жодний із цих пацієнтів не досяг СВВ12.

Перекресна резистентність. Було показано, що деякі із заміщень амінокислоти NS3 на фоні лікування, виявлені у пацієнтів із групи симепревіру, які не досягли СВВ у клінічних дослідженнях (н-д, R155K), знижують активність проти ВГС тілапревіру, боцепревіру та інших інгібіторів протеAзи NS3. Вплив попереднього лікування симепревіром пацієнтів, що не досягли СВВ, на ефективність наступних схем лікування на основі ІП ВГС NS3/4A не встановлено. Немає клінічних даних про ефективність симепревіру у пацієнтів із лікуванням ІП NS3/4A (телапревіром або боцепревіром) в анамнезі. Досліджені варіанти, резистентні до симепревіру, залишалися чутливими до репрезентативних нуклеозидних та ненуклеозидних інгібіторів полімерази ВГС та інгібіторів NS5A. Варіанти-носії заміщень амінокислоти, що забезпечують знижену чутливість до інгібіторів NS5A (L31F/V, Y93C/H), нуклеозидних інгібіторів (S96T, S282T) та ненуклеозидних інгібіторів (C316N, M41 симепревіру in vitro.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості симепревіру оцінювалися у здорових дорослих суб'єктів та у дорослих пацієнтів із інфекцією ВГС. Плазмова C max  та AUC симепревіру були однаковими при одночасному застосуванні пегінтерферону альфа та рибавірину порівняно з застосуванням тільки симепревіру.

Абсорбція. Середня абсолютна біодоступність симепревіру після одноразового перорального застосування у дозі 150 мг з їжею становить 62 %. Максимальні концентрації у плазмі (C max ) загалом досягаються через 4-6 годин після прийому дози.

Досліди in vitro із людськими клітинами Caco-2 показали, що симепревір є субстратом Р-гп.

Вплив їжі на абсорбцію. У порівнянні з прийомом натрію застосування симепревіру з їжею у здорових суб'єктів підвищувало AUC на 61 % після калорійного завтраку з високим вмістом жирів (928 ккал) та на 69 % після завтраку зі звичайним вмістом калорій (533 ккал) та затримувало абсорб на та 1,5 години відповідно.

Симепревір слід приймати з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тип їжі не впливає на концентрацію симепревіру.

Розподіл. Симепревір значною мірою зв'язується з протеїнами плазми (> 99,9 %), переважно з альбуміном та, меншою мірою, з альфа-1-кислим глікопротеїном. Зв'язування з протеїнами плазми незначно змінюється у пацієнтів із почечною або печінковою недостатністю.

Метаболізм.Симепревір метаболізується в печінці. індуктори CYP3A4 значно знижують концентрацію симепревіру в плазмі. Симепревір не індукує CYP1A2 або CYP3A4 in vitro.

Досліди in vitro показують, що симепревір є субстратом перевізників препаратів Р-глікопротеїну (Р-гп), MRP2, OATP1B1/3 та OATP2B1. Симепревір пригнічує перевізники захоплення OATP1B1/3 та NTCP та ефлюксні перевізники Р-ГП/MDR1, MRP2, BCRP та BSEP. OATP1B1/3 та MRP2 задіяні у перенесенні білірубіну в гепатоцити та з них. In vitro інгбіторний профіль симепревіру людських BCRP, OATP1B3 та OCT2 не досліджувався. Симепревір не пригнічує OCT2 in vitro.

Після одноразового перорального прийому 200 мг  14 C-симепревіру здоровими суб'єктами більша частина радіоактивності у плазмі (до 98 %) відповідала незміненому препарату, а невелика частина радіоактивності була пов'язана з метаболітами (жоден із яких не був основним). Ідентифіковані в калі метаболіти утворювалися шляхом окислення макроциклічної чи ароматичної груп або обох груп, а також шляхом О-деметилювання з наступним окисленням.

Виведення. Симепревір виводиться із жовчю. Нирковий кліренс відіграє несуттєву роль у його елімінації. Після одноразового перорального прийому 200 мг  14 C-симепревіру здоровими суб'єктами у середньому 91 % загальної радіоактивності виявляли у калі. Менше ніж 1% застосованої дози виявляли у січі. Незмінений симепревір у калі складав у середньому 31 % застосованої дози.

Кінцевий період напіввиведення симепревіру становить 10-13 годин у здорових суб'єктів та 41 годину у пацієнтів із ВГС, які отримували 200 мг симепревіру.

Лінійність/нелінійність. Значення C max  та площі під фармакокінетичною кривою (AUC) після багаторазового прийому препарату у дозах від 75 мг до 200 мг один раз на день підвищувалися із випередженням прямої пропорційності дози, при цьому між повторними прийомами відбувалася акумуляція. Рівноважний стан досягався через 7 днів прийому раз на день.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (від 65 років). Дані про застосування симепревіру пацієнтам віком від 65 років обмежені. роки) не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику симепревіру. Коригувати дозу симепревіру у літніх пацієнтів не потрібно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність. Ниркова елімінація симепревіру незначна. Не очікується, що ниркова недостатність матиме клінічно значуще вплив на експозицію симепревіру.

Порівняно зі здоровими суб'єктами з нормальною функцією почок (класифікація за формулою рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) згідно з Модифікацією Раціону при захворюванні почок [MDRD]; рШКФ ≥ 80 мл/хв) середні значення AUC симепревіру в рівноважному стані вище з 90 % довірчим інтервалом – від нижчого на 27 % до вищого у 3,6 разу у суб'єктів із серйозною почечною недостатністю (рШКФ нижче 30 мл/хв). Оскільки у ВГС-інфікованих пацієнтів із серйозною почечною недостатністю концентрація симепревіру може підвищуватися, симепревір таким пацієнтам слід назначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оскільки симепревір значною мірою зв'язується з протеїнами плазми, малоймовірно, що більшу його частину можна видалити за допомогою діалізу. 

Додаткову інформацію про лікування пацієнтів із почечною недостатністю див. у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів, які застосовують у комбінації із симепревіром.

Печінкова недостатність. Симепревір метаболізується переважно у печінці. Плазмова концентрація симепревіру у пацієнтів із інфекцією ВГС була приблизно у 2-3 рази вищою, ніж у здорових суб'єктів.

Порівняно зі здоровими суб'єктами з нормальною функцією печінки, середні значення AUC симепревіру в рівноважному стані були у 2,4 разу вищими у неінфікованих ВГС суб'єктів із помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П'ю) та 5, 2 рази вищими у неінфікованих ВГС суб'єктів із тяжкою печінковою недостатністю (Клас C за Чайлдом-П'ю).

Немає необхідності коригувати дозу симепревіру у пацієнтів із легкою або помірною печінковою недостатністю; рекомендації щодо дозування пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П'ю) відсутні. Безпека та ефективність симепревіру не досліджувалася у ВГС-інфікованих пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С за Чайлдом-П'ю), тому рекомендується особлива обережність при призначенні симепревіру таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб застосування та дози») "Особливості застосування").

Додаткову інформацію щодо лікування пацієнтів із печінковою недостатністю див. у відповідних інструкціях для медичного застосування лікарських засобів, які застосовують у комбінації із симепревіром.

Стати. Коригувати дозу залежно від статті не потрібно. За даними популяційного аналізу фармакокінетики ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, стати не мала клінічно важливого впливу на фармакокінетику симепревіру. 

Маса тіла. Коригувати дозу залежно від маси тіла не потрібно. Маса тіла не має клінічно важливого впливу на фармакокінетику симепревіру, за даними популяційного аналізу фармакокінетики ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином.

Раса. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував подібність концентрації симепревіру у ВГС-інфікованих пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас, які отримували симепревір у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином. 

У дослідженнях фази 3, що проводились у Китаї та Південній Кореї, середні рівні симепревіру у плазмі крові пацієнтів монголоїдної раси, інфікованих ВГС, були у 2,1 разу вищими, ніж у пацієнтів інших рас, інфікованих ВГС, які брали участь у дослідженнях 3- ї фази у всьому світі.

Коригувати дозу залежно від роси не потрібно.

Пацієнти із коінфекцією ВІЛ-1. Фармакокінетичні параметри симепревіру були практично однаковими у пацієнтів із ВГС генотипу 1 з одночасною інфекцією ВІЛ-1 або без неї.

Фармакокінетика симепревіру у дітей не досліджувалася. 

Показання

Олізіо®  застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів .

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої або будь-якої з допоміжних речовин. 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив лікарських засобів на концентрацію симепревіру у плазмі

Основним ферментом, задіяним у біотрансформації симепревіру, є CYP3A4 (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Через CYP3A4 може виникати клінічно значуще вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику симепревіру. Одночасне застосування Олізіо® із  помірними або потужними інгібіторами CYP3A4 може суттєво підвищити плазмову концентрацію симепревіру, в той час як одночасно застосування з помірними або потужними індукторами CYP3A4 – суттєво знизити концентрацію симепревіру в плазмі крові та призвести до втрати ефективності. Призначати Олізіо® одночасно  з помірними чи потужними інгібіторами чи індукторами CYP3A4 не рекомендується.

Захоплення симепревіру в печінці опосредковується OATP1B1/3. Застосування інгібіторів OATP1B1/3, таких як елтромбопаг або гемфіброзил, може призвести до незначного підвищення концентрацій симепревіру у плазмі. 

Вплив симепревіру на лікарські засоби

Симепревір незначно пригнічує активність CYP1A2 та CYP3A4 у кишечнику та не впливає на активність CYP3A4 у печінці  . . Симепревір не впливає на CYP2C9, CYP2C19 чи CYP2D6 in vivo.

Симепревір пригнічує білки-транспортери OATP1B1/3, BCRP та Р-глікопротеїн (Р-гп). Одночасне застосування Олізіо з  лікарськими засобами, що є субстратами транспортування OATP1B1/3, BCRP та Р-гп, може призвести до підвищення концентрації таких лікарських засобів у плазмі крові (див. таблицю 4). 

Таблиця взаємодії

Встановлені та теоретично можливі взаємодії між симепревіром та деякими лікарськими засобами наведені у таблиці 4 (вказані коефіцієнти середніх значень, получених методом найменших квадратів з 90 % довірчими інтервалами (90 % ДІ), підвищення позначене як «↑», зниження як «↓», відсутність змін як «↔», НД – не досліджувалося). Дослідження взаємодії проводились у здорових дорослих добровольців із застосуванням рекомендованої дози 150 мг симепревіру 1 раз на день, якщо не зазначено інше.

Таблиця 4: взаємодія з іншими лікарськими засобами та рекомендації щодо дозування.

 

  Лікарські засоби Вплив на рівні препарату Середній коефіцієнт за методом найменших квадратів (90 % ДІ) Рекомендації щодо одночасного застосування АНАЛЕПТИКИ Кофеїн 150 мг кофеїн AUC 1,26 (1,21-1,32) ↑ кофеїн C max  1,12 (1,06 -1,19) ↔ кофеїн C min  НД Коригувати дозу не потрібно. АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ Дигоксин 0,25 мг дигоксин AUC 1,39 (1,16-1,67) ↑ дигоксин C max  1,31 (1,14-1,51) ↑ дигоксин C min  НД (пригнічення транспортера Р-гп) Сироваткові концентрації дигоксину необхідно контролювати та відповідно титрувати дози дигоксину для отримання бажаного клінічного ефекту Аміодарон Взаємодія не досліджувалася. Можна очікувати на незначне підвищення концентрацій аміодарону при його пероральному застосуванні. (пригнічення активності CYP3A4 у кишечнику) Може виникати незначне підвищення концентрацій симепревіру внаслідок пригнічення CYP3A4 аміодароном.  Режим лікування без софосбувіру:  при пероральному застосуванні аміодарону потрібна обережність та терапевтичний та/або клінічний моніторинг (ЕКГ тощо).  Режим лікування із софосбувіром:  одночасне застосування можливе лише за відсутності альтернативного лікування. Рекомендоване ретельне спостереження при застосуванні аміодарону одночасно з Олізіо ®  та софосбувіром (див. розділ «Особливості застосування»). Дизопірамід Флекаїнід Мексилетин Пропафенон Хінідин Взаємодія не досліджувалась. При пероральному застосуванні цих лікарських засобів можна очікувати незначного підвищення концентрацій цих антиаритмічних препаратів. (пригнічення активності CYP3A4 у кишечнику) При пероральному застосуванні цих антиаритмічних препаратів необхідна обережність та терапевтичний та/або клінічний моніторинг (ЕКГ тощо). АНТИКОАГУЛЯНТІ Варфарин 10 мг S-варфарин AUC 1,04 (1,00-1,07) ↔ S-варфарин C max  1,00 (0,94-1,06) ↔ S-варфарин C min  НД Коригувати дозу не потрібно, проте рекомендується контроль за міжнародним нормалізованим співвідношенням (МНВ). ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ Карбамазепін Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн Взаємодія не досліджувалася. Очікується значне зниження концентрацій симепревіру у плазмі крові. (Можлива індукція CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо® з  цими протисудомними препаратами не рекомендується, наслідком такого застосування може стати втрата терапевтичної ефективності Олізіо® . АНТИДЕПРЕСАНТІ Есциталопрам 10 мг 1 раз на день есциталопрам AUC 1,00 (0,97-1,03) ↔ есциталопрам C max  1,03 (0,99-1,07) ↔ есциталопрам C min  1,00 (0,95- 1,05) ↔ симепревір AUC 0,75 (0,68-0,83) ↓ симепревір C max  0,80 (0,71-0,89) ↓ симепревір C min 0,68 (0,59-0,79) Коригувати дозу не потрібно. АНТИГІСТАМІННІ ПРЕПАРАТИ Астемізол Терфенадін Взаємодія не досліджувалася. Астемізол і терфенадин потенційно здатні спричиняти сердечну аритмію. Очікується незначне підвищення концентрацій цих антигістамінних препаратів у плазмі крові. (пригнічення активності CYP3A4 у кишечнику) Одночасне застосування Олізіо® з  астемізолом або терфенадином не рекомендується. ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ Антибіотики (системного застосування) Азитроміцин Взаємодія не досліджувалась. Беручи до уваги шлях елімінації азитроміцину, взаємодія між азитроміцином та симепревіром не очікується. Коригувати дозу не потрібно. Еритроміцин 500 мг тричі на день еритроміцин AUC 1,90 (1,53-2,36) ↑ еритроміцин C max  1,59 (1,23-2,05) ↑ еритроміцин C min  3,08 (2,54-3, 73) ↑ симепревір AUC 7,47 (6,41-8,70) ↑ симепревір C max  4,53 (3,91-5,25) ↑ симепревір C min 12,74 (10,19-15,93)  ↑  (пригнічення ферментів CYP3A4 та транспортера Р-гп еритроміцином і симепревіром ) застосування не рекомендується. Кларитроміцин Телітроміцин Взаємодія не досліджувалась. Очікується підвищення концентрацій симепревіру у плазмі крові. (Можливе пригнічення ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо® з  кларитроміцином або телітроміцином не рекомендується. Протигрибкові препарати (системного застосування) Ітраконазол Кетоконазол Посаконазол Взаємодія не досліджувалась. Очікується значне підвищення концентрацій симепревіру у плазмі крові. (Можливе пригнічення ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо® з  ітраконазолом, кетоконазолом або посаконазолом системного застосування не рекомендується. Флуконазол Вориконазол Взаємодія не досліджувалась. Очікується значне підвищення концентрацій симепревіру у плазмі крові. (незначне або помірне пригнічення ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо® із  системним флуконазолом або вориконазолом не рекомендується. Протитуберкульозні засоби Бедаквілін Взаємодія не досліджувалась. Клінічно важлива взаємодія між препаратами не очікується. Коригувати дозу не потрібно. Рифампіцин 1   600 мг 1 раз на день рифампіцин AUC 1,00 (0,93-1,08) ↔ рифампіцин C max  0,92 (0,80-1,07) ↔ рифампіцин C min  НД 25-дезацетил-рифампіцин AUC ,24 (1,13-1,36) ↑ 25-дезацетил-рифампіцин C max  1,08 (0,98-1,19) ↔ 25-дезацетил-рифампіцин C min  НД симепревір AUC 0,52 (0,41-0,67) ↓ симепревір C max  1,31 ( 1,03-1,66) ↑ симепревір C min  0,08 (0,06-0,11) ↓ (індукція ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо ® з рифампіцином не рекомендується, наслідком такого застосування може стати втрата терапевтичного ефекту Олізіо® . Рифабутін Рифапентин Взаємодія не досліджувалась. Очікується значне зниження концентрацій симепревіру у плазмі крові. (індукція ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо® з  рифабутином або рифапентином не рекомендується – наслідком такого застосування може стати втрата терапевтичного ефекту Олізіо® . ПРОТИКАШЛЬОВІ ЗАСОБИ Декстрометорфан (ДКМ) 30 мг ДКМ AUC 1,08 (0,87-1,35) ↑ ДКМ C max  1,21 (0,93-1,57) ↑ ДКМ C min  НД декстрорфан AUC 1,09 (1 ,03-1,15) ↔ декстрорфан C max  1,03 (0,93-1,15) ↔ декстрорфан C min  НД Коригувати дозу не потрібно. БЛОКАТОРІ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ (перорального застосування) Амлодипін Беприділ Ділтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Нісолдипін Верапаміл Взаємодія не досліджувалася. Очікується підвищення концентрацій блокаторів кальцієвих каналів перорального застосування у плазмі крові. (пригнічення активності ферменту CYP3A4 у кишечнику та Р-гп транспортера) Концентрації симепревіру можуть підвищуватися через незначне пригнічення CYP3A4 амлодипіном та помірне пригнічення CYP3A4 дилтіаземом та верапамілом. При пероральному застосуванні цих блокаторів кальцієвих каналів потрібна обережність та клінічне спостереження за пацієнтами. ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ Дексаметазон (системний) Взаємодія не досліджувалась. Очікується зниження концентрацій симепревіру у плазмі крові. (помірна індукція ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо® із  системним дексаметазоном не рекомендується, наслідком такого застосування може стати втрата терапевтичного ефекту Олізіо® . Будесонід Флутиказон Метилпреднізолон Преднізон Взаємодія не досліджувалася. Клінічно важлива взаємодія між препаратами не очікується. Коригувати дозу не потрібно. ШЛУНКОВО-КИШКОВІ ЗАСОБИ Антациди Гідроксид алюмінію або магнію, карбонат кальцію Взаємодія не досліджувалася. Клінічно важлива взаємодія між препаратами не очікується. Коригувати дозу не потрібно. Антагоністи H 2 -рецепторів Циметидин Нізатидин Ранітидин Взаємодія не досліджувалась. Клінічно важлива взаємодія між препаратами не очікується. Коригувати дозу не потрібно. Пропульсанти Цісаприд Взаємодія не досліджувалась. Цисаприд здатний спричиняти сердечну аритмію. Може спостерігатися підвищення концентрацій цисаприду у плазмі крові. (пригнічення активності ферменту CYP3A4 у кишечнику) Одночасне застосування Олізіо® з  цисапридом не рекомендується. Інгібітори протонної помпи Омепразол 40 мг омепразол AUC 1,21 (1,00-1,46) ↑ омепразол C max  1,14 (0,93-1,39) ↑ омепразол C min НД Коригувати дозу не потрібно. Декслансопразол. 1,96 (1,84-2,10) ↑ даклатасвір C max  1,50 (1,39-1,62) ↑ даклатасвір C min  2,68 (2,42-2,98) ↑ симепревір AUC 1,44 (1,32-1,56) ↑ симепревір C max  1,39 (1,27-1,52) ↑ симепревір C min  1,49 (1,33-1,67) ↑ Коригувати дозу не потрібно Ледіпасвір 30 мг 1 раз на день ледіпасвір AUC 1,92 (  1,77-2,07 ) 1,69-2,94) ↑ ледіпасвір C min  НД симепревір AUC 2,69 (2,44-2,96) ↑ симепревір C max  2,61 (2,34-2,86) ↑ симепревір C min НД  Концентрації ледіпасвіру та симепревіру збільшуються при одночасному застосуванні Олізіо ®  з ледіпасвіром не рекомендується.  400 мг 1 раз на день софосбувір AUC 3,16 (2,25-4,44) ↑ софосбувір C max  1,91 (1,26-2,90) ↑ софосбувір C min  НД GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37) ↔ GS-331007 C max  0,69 (0,52-0,93) ↓ GS-331007 C min  НД симепревір AUC 0,94 (0,67-1,33) ↔ симепревір C max  0,96 (0,71-1,30) ↔ симепревір C min  НД Підвищення концентрацій софосбувіру в плазмі попередньому фармакокінетичному субдослідженні, не є клінічно важливим . РОСЛИННІ ЗАСОБИ Молочний чортополох (Silybum marianum  ) perforatum  ) Взаємодія не досліджувалася. Очікується значне зниження концентрацій симепревіру в плазмі крові (індукція ферменту CYP3A4) . – антагоністи CCR5  Маравірок Взаємодія не досліджувалася. Клінічно важлива взаємодія між препаратами не очікується. (0,85-1,38) ↑ ралтегравір C max  1,03 (0,78-1,36) ↔ ралтегравір C min  1,14 (0,97-1,36) ↑ симепревір AUC 0,89 (0, 81-0,98) ↔ симепревір C max 0,93 (0,85-1,02) ↔ симепревір C min  0,86 (0,75-0,98) Коригувати дозу не потрібно. Долутегравір Взаємодія не досліджувалася. Клінічно важливої ??взаємодії між препаратами не очікується. Коригувати дозу не потрібно. Антиретровірусні препарати – ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу ефавіренц AUC 0,90 (0,85-0,95) ↔ ефавіренц C max  0,97 (0,89-1 min  0,87 (0,81-0,93) ↔ симепревір AUC 0,29 (0,26-0,33) ↓ симепревір C max  0,49 (0,44-0,54) ↓ симепревір C min  0,09 (0,08-0,12) ↓ (індукція ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо ®  з ефавіренцом не рекомендується – наслідком такого застосування може стати втрата терапевтичного ефекту Олізіо ® . Рилпівірин 25 мг 1 раз на день рилпівірин AUC 1,12 (1,05-1,19) ↔ рилпівірин C max  1,04 (0,95-1,13) ↔ рилпівірин C min  1,25 (1,16-1 ,35) ↑ симепревір AUC 1,06 (0,94-1,19) ↔ симепревір C max  1,10 (0,97-1,26) ↑ симепревір C min  0,96 (0,83-1,11) ↔ Коригувати дозу не потрібно. Інші ННІЗТ (делавірдин, етравірин, невірапін) Взаємодія не досліджувалася. Очікуються зміни концентрацій симепревіру у плазмі крові. (Індукція [етравірин або невірапін] або пригнічення [делавірдин] ферменту CYP3A4) Одночасне застосування Олізіо з  делавірдином, етравірином або невірапіном не рекомендується. Антиретровірусні препарати – нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (Н(т)ІЗТ) Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу тенофовір AUC 1,18 ( 1,13-1,24  ) -1,30) ↑ тенофовір C min  1,24 (1,15-1,33) ↑ симепревір AUC 0,86 (0,76-0,98) ↓ симепревір C max  0,85 (0,73-0,99) ↓ симепревір C min  0,93 (0,78-1,11) Коригувати дозу не потрібно. Інші Н(т)ІЗТ (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, зидовудін) Взаємодія не досліджувалася. Клінічно важлива взаємодія між препаратами не очікується. Коригувати дозу не потрібно. Антиретровірусні препарати – інгібітори протеази (ІП)

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья