В вашей корзине
Контакты:+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp
+38 (063)982 79 79
Осимерт 80мг №30 (Осимертиниб) Тагриссо
- Код товара: 264063
- Наличие: есть в наличии
- Уточнить наличие по тел: +38 (063) 595 80 08
Аналоги в наличии:
Склад
діюча речовина: osimertinib;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг або 80 мг осимертинібу;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).
Лікарська форма
Пігулки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
40 мг: круглі, двоопуклі, бежеві таблетки, покриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ» над «40» на одному боці та гладкі на зворотному.
80 мг: овальні, двоопуклі, бежеві таблетки, покриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ 80» на одному боці та гладкі на зворотному.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.
Код ATX L01E B04.
Фармакологічні властивості
Фармакодинамика.
Механізм дії
Осімертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ТКІ). Лікарський засіб є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFRs), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ТКІ-резистентності T790M.
Фармакодинамічні ефекти
Дослідження in vitro показали, що осимертиніб виявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR в діапазоні всіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (явні IC 50s від 5 ) Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (явні IC 50 s від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення опухоли як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній м'язовій моделі опухоли легень.
Електрофізіологія серця
Ймовірність подовження інтервалу QTc під впливом лікарського засобу Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг на добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервалі QTc, записували серійні ЕКГ після одноразового прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов'язане з лікарським засобом збільшення інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90 % ДІ).
Клінічна ефективність та безпека
Ад'ювантна терапія ПДКРЛ з позитивною мутацією EGFR з або без попередньої ад'ювантної хіміотерапії, дослідження ADAURA
Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для ад'ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію опухоли, з або без попередньої ад'ювантної хіміотерапії, були продемонстровані в рандомізованому підході.
Придатні до участі пацієнти з резектабельними опухлинами на стадії IB–IIIA (за даними Американської спільної комісії з питань раку [AJCC], 7-е видання) повинні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеного заздалегідь.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для прийому або лікарського засобу Тагріссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз на день), або плацебо (n = 343) після відновлення стану після операції та проходження стандартної ад'ювантної хіміотерапії. Пацієнтів, які не отримували ад'ювантну хіміотерапію, рандомізували протягом 10 тижнів, а пацієнтів, які отримували ад'ювантну хіміотерапію, – протягом 26 тижнів після операції. Під час рандомізації пацієнтів стратифікували за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежністю (монголоїдна раса або не монголоїдна раса) та стадіюванням за результатами черезшкірної трансторакальної пункційної біопсії (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацією. Лікування проводилося до виникнення рецидиву захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або протягом 3 років.
Основним показником ефективності була виживаність без ознак захворювання (ВБОП) за оцінкою дослідника у популяції з II–IIIA стадією опухоли. ВБОП за оцінкою дослідника у популяції з IB–IIIA стадією опухоли (загальна популяція) була додатковим показником ефективності. Інші додаткові показники ефективності включали частоту ЗБОЗ, загальну виживаність (ЗВ), частоту ЗВ та годину до погіршення якості життя, зумовленої станом здоров'я (HRQoL) SF-36.
Демографічні характеристики та характеристики захворювання на вихідному рівні загальної популяції були такі: середній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ≥ 75 років (11 %), жіноча стать (70 %), монголоїдна раса (64 %), ніколи не палили (72 %), функціональний статус за критеріями Всесвітньої організації дія IB (31%), стадія II (34%) та IIIA (35%). Щодо статусу мутації EGFR, 55 % становили делеції в екзоні 19 та 45 % – заміни мутації L858R в екзоні 21; 9 пацієнтів (1 %) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60 %) пацієнтів отримували ад'ювантну хіміотерапію до рандомізації (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). На момент аналізу ВБОП 205 (61 %) пацієнтів все ще отримували активне лікування; із 73 (11 %) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річний період лікування, 40 (12 %) були у групі прийому осимертинібу та 33 (10 %) – у групі плацебо.
37 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (19 пацієнтів); лімфатичні вузли (10 пацієнтів) та ЦНС (центральна нервна система) (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (61 пацієнт); лімфатичні вузли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).
Дослідження ADAURA продемонструвало статистично значуще зниження ризику розвитку рецидиву захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у популяції зі II–IIIA стадією опухоли. Подібні результати спостерігалися у популяції з IB–IIIA стадією опухоли.
Результати ефективності за оцінкою дослідника, отримані в дослідженні ADAURA, наведено в таблиці 1.
Таблиця 1
Результати ефективності у дослідженні ADAURA за оцінкою дослідника
Параметр ефективності
Група пацієнтів зі стадією II–IIIA
Група пацієнтів зі стадією
IB-IIIA
Тагріссо
(N = 233)
Плацебо (N = 237)
Тагріссо
(N = 339)
Плацебо (N = 343)
Виживаність без ознак захворювання
Число подій (%)
26 (11)
130 (55)
37 (11)
159 (46)
Рецидив захворювання (%)
26 (11)
129 (54)
37 (11)
157 (46)
Смерть (%)
0
1 (0,4)
0
2 (0,6)
Медіана ВБОЗ, місяці (95% ДІ)
НР (38,8; НР)
19,6 (16,6; 24,5)
НР (НР; НР)
27,5 (22,0; 35,0)
ВР (99,06% ДІ); P-значення
0,17 (0,11; 0,26); < 0,0001 a
0,20 (0,14; 0,30); < 0,0001 b
ВБОП через 12 місяців (%) (95 % ДІ)
97 (94; 99)
61 (54; 67)
97 (95; 99)
69 (63; 73)
ВБОП через 24 місяці (%) (95 % ДІ)
90 (84; 93)
44 (37; 51)
89 (85; 92)
52 (46; 58)
ВБОП через 36 місяців (%) (95 % ДІ) c, d
78 (65; 87)
28 (19; 38)
79 (69; 86)
40 (32; 48)
ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.
Результати ВБОП отримано на основі оцінки дослідника.
Значення ВР < 1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.
Медіана подальшого спостереження за показником ВБОП становила 22,1 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, та 14,9 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з II–IIIA стадією опухоли), та 16,6 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популя)
Результати ВБОП – це дані первинного аналізу (17 січня 2020 року).
a Скориговане для проміжного аналізу (33 % зрілість даних) p-значення < 0,0094 було необхідним для досягнення статистичної значущості.
b Скориговане для проміжного аналізу (29 % зрілість даних) p-значення < 0,0088 було необхідним для досягнення статистичної значущості.
c Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 18 осіб у групі Тагріссо та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II–IIIA стадією опухоли).
d Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 27 осіб у групі Тагріссо та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією опухоли).
Фінальний аналіз ЗВ (дата закриття бази даних: 27 січня 2023 р.) продемонстрував статистично значуще покращення показника ЗВ у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, порівняно з плацебо, як у популяції пацієнтів із захворюванням ІІ–ІІІА стадії (100 випадків ЗВ 9,0 %; 0,33; 0,73; загальній популяції (IB–IIIA; 124 випадки ЗВ [18 % зрілості]; ВР = 0,49; 95,03 % ДІ: 0,34; 0,70; р-значення < –0,0001). В обох популяціях медіана ЗВ не була досягнута в жодній з груп лікування, а значення 95 % ДІ не було обчислено. Медіана години подальшого спостереження для досягнення ЗВ у всіх пацієнтів становила 59,9 місяця (популяція захворювання II–IIІА стадії) та 60,4 місяця (популяція захворювання IB–IIІА стадії) у групі Тагріссо та 56,2 місяця (популяція захворювання II–IIІА стадії) та 59,4 місяці.
Перевага Тагріссо щодо ВБОП у порівнянні з плацебо була послідовною у всіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).
Пошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражень ЦНС (година до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, виявивши значення ВР = 0,18 (95 % ДІ: 0,10; 0,33;
Результати за повідомленням пацієнта
Якість життя, зумовлену станом здоров'я (HRQL), у дослідженні ADAURA оцінювали за допомогою Короткого опитувальника для оцінки якості життя на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опитувальник SF-36v2 заповнювали через 12 тижнів, 24 тижні, а потім кожні 24 тижні з моменту рандомізації та до завершення лікування або відміни лікарського засобу. Загалом HRQL зберігалася в обох групах до 30 місяців, при цьому щонайменше 70 % пацієнтів у популяції з II–IIIA стадією опухоли не зазнавали клінічно значущого погіршення показників фізичного здоров'я згідно з опитувачем SF-36 або смерті у групі SF-36 або смерті (70 % у групі Тагріссо у порівнянні з 71% у групі плацебо).
Пацієнти – учасники дослідження FLAURA – з місцевопоширеним чи метастатичним ПДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, які раніше не отримували лікування
Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним ПДКРЛ . Образці тканини опухоли хворого мали мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов'язаних з чутливістю EGFR TKI (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.
Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n = 279, 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора EGFR TKI (інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту) (n = 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз на добу).
Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна раса чи не монголоїдна). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки опухоли були з позитивним статусом мутації T790M.
Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яку оцінював дослідник.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥ 75 років (14 %), жіноча стать (63 %), європеоїдна раса (36 %), монголоїдна раса (62 %) 0 або 1 (100%), метастатична хвороба кісток (36 %), екстраторакальні вісцеральні метастази (35 %), метастази у ЦНС (21 %, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою лучевою терапією метастазів у ЦНС).
Тагріссо продемонстрував клінічно та статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання у порівнянні з EGFR TKI-компаратором (медіана 18,9 місяця та 10,2 місяця відповідно, ВР = 0,46; 95 % ДІ: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Результати ефективності в дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника наведено у таблиці 2.
Заключний аналіз загальної виживаності (ЗВ, 58 % зрілість даних) продемонстрував статистично значуще покращення цього показника ВР = 0,799 (95,05 % ДІ: 0,641; 0,997) та клінічно значне збільшення середньої тривалості виживаності пацієнтів, таблиця 2). Більша частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 та 36 місяців (89 %, 81 %, 74 % та 54 % відповідно) у порівнянні з пацієнтами, які отримували EGFR TKI-компаратор (83 %, 71 %, 59 % та 44 % відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показавши, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.
Таблиця 2
Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника
Параметр ефективності
Тагріссо (N = 279)
Компаратор EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб) (N = 277)
ВБП (виживаність без прогресування)
Кількість подій (62 % зрілість даних)
136 (49)
206 (74)
Медіана ВБП, місяці (95% ДІ)
18,9 (15,2; 21,4)
10,2 (9,6; 11,1)
ВР (95 % ДІ), P-значення
0,46 (0,37; 0,57); P < 0,0001
Загальна виживаність
Кількість випадків смерті (58 % зрілість даних)
155 (56)
166 (60)
Медіана ЗВ, місяці (95% ДІ)
38,6 (34,5; 41,8)
31,8 (26,6; 36,0)
ВР (95,05 % ДІ), P-значення
0,799 (0,641; 0,997); P = 0,0462 †
Частота об'єктивної відповіді (ЧОВ)* 1
Кількість випадків відповіді (n).
Частота відповіді (95 % ДІ)
223 80% (75; 85)
210 76% (70; 81)
Відношення шансів (95 % ДІ), P-значення
1,3 (0,9; 1,9); P = 0,2421
Тривалість відповіді (ТВ)*
Медіана ТБ, місяці (95% ДІ)
17,2 (13,8; 22,0)
8,5 (7,3; 9,8)
Друга ВБП після початку першої наступної терапії (ВБП2)
Кількість пацієнтів з іншим прогресуванням (%)
73 (26)
106 (38)
Медіана ВБП2, місяці (95% ДІ)
НР (23,7; НР)
20,0 (18,0; НР)
ВР (95 % ДІ), P-значення
0,58 (0,44; 0,78); P = 0,0004
Час від рандомізації до першої наступної терапії або смерті (TFST)
Кількість пацієнтів, що мали першу наступну терапію або померли (%)
115 (41)
175 (63)
Медіана TFST, місяці (95% ДІ)
23,5 (22,0; НР)
13,8 (12,3; 15,7)
ВР (95 % ДІ), P-значення
0,51 (0,40; 0,64); P < 0,0001
Час від рандомізації до іншої наступної терапії або смерті (TSST)
Кількість пацієнтів, що мали другу наступну терапію або померли (%)
75 (27)
110 (40)
Медіана TSST, місяці (95% ДІ)
НР (НР; НР)
25,9 (20,0; НР)
ВР (95 % ДІ), P-значення
0,60 (0,45; 0,80); P = 0,0005
ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.
Показники ВБП, ЧОВ, ТВ та ВБП2 получено на основі оцінки дослідника RECIST.
*На підставі непідтвердженої відповіді.
Середній термін наступного спостереження становив 15,0 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, та 9,7 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.
Медіана спостереження за виживаністю становила 35,8 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, та 27,0 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.
Результати оцінки показників ВБП, ЧОВ, ТБ, ВБП2, TFST та TSST були получені після припинення збору даних 12 червня 2017 року. Показники ЗВ були отримані після припинення збору даних 25 червня 2019 року.
ВР < 1 на користь Тагріссо, відношення шансів > 1 на користь Тагріссо.
† Скориговано для проміжного аналізу зі зрілістю даних 25 %, для досягнення статистичної значимості потрібно значення р < 0,0495.
1 Частота об'єктивної відповіді (ЧОВ) за результатами BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) узгоджувалася з ЧОВ, що була повідомлена через оцінку дослідника; ЧОВ за результатами BICR становила 78 % (95 % ДІ: 73; 83) у групі Тагріссо та 70 % (95 % ДІ: 65; 76) при застосуванні компаратора EGFR TKI.
Перевага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компаратором EGFR TKI була послідовною у всіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дослідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon8).
Дані про ефективність при метастазах у ЦНС, дослідження FLAURA
Пацієнти з метастазами у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічний статус, щонайменше через дві тижні після закінчення залишкової терапії та терапії стероїдами були прийнятними для рандомізації у дослідженні FLAURA. З 556 пацієнтів у 200 пацієнтів проведено початкове сканування мозку. Результати BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) цих сканів определили підгрупу з 128 (23 % від 556) пацієнтів із метастазами у ЦНС; ці дані наведено у таблиці 3. Ефективність при метастазах ЦНС за оцінкою RECIST (версія 1.1) у дослідженні FLAURA показала статистично значуще покращення ВБП у ЦНС (ВР = 0,48; 95 % ДІ 0,26; 0,86; P = 0,014).
Таблиця 3
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів із метастазами у ЦНС на початковому скануванні мозку у дослідженні FLAURA
Параметр ефективності
Тагріссо N = 61
Компаратор EGFR TKI (гефітиніб або ерлотініб)
N = 67
ВБП у ЦНС 1
Кількість подій (%)
18 (30)
30(45)
Медіана ВБП у ЦНС, місяці (95 % ДІ)
НР (16,5; НР)
13,9 (8,3; НР)
ВР (95 % ДІ), P-значення
0,48 (0,26; 0,86); P = 0,014
Без прогресування у ЦНС і живі через 6 місяців (%) (95 % ДІ)
87 (74; 94)
71 (57; 81)
Без прогресування у ЦНС і живі через 12 місяців (%) (95 % ДІ)
77 (62; 86)
56 (42; 68)
ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.
ВР < 1 на користь Тагріссо, відношення шансів > 1 на користь Тагріссо.
1 ВБП у ЦНС, що визначається за RECIST (версія 1.1) за результатами BICR для ЦНС (вимірювані та не вимірювані ураження ЦНС на початковому етапі за допомогою BICR) n = 61 для Тагріссо та n = 67 для компаратора EGFR TKI; відповіді не підтверджені.
У заздалегідь визначеній підгрупі ВБП за статусом метастазів у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією, та/або попередньою лучевою терапією метастазів у ЦНС) на момент включення до дослідження було оцінено у дослідженні FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦНС на момент включення до дослідження, у пацієнтів групи прийому Тагріссо продемонстровано перевагу за ефективністю порівняно з пацієнтами групи компаратора EGFR TKI; було менше пацієнтів з новими ураженнями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з групою компаратора EGFR TKI (Тагріссо, 11/279 [3,9 %] порівняно з компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на початковому етапі у групі Тагріссо було виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компаратора EGFR TKI (7/226 [3,1 %] проти 15/214 [7,0 %] відповідно).
Результати за повідомленням пацієнта (РПП)
Симптоми, повідомлені пацієнтом, та якість життя, пов'язана зі здоров'ям (HRQL), були зібрані в електронному режимі за допомогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легенів (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатку проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до і після прогресування. СЗ0 оцінювали кожні 6 нед до і після прогресування. У вихідному дослідженні не було виявлено відмінностей між симптомами, повідомленими пацієнтами, їх функціональним станом або HRQL у групах Тагріссо та компараторів EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб). Комплаєнс протягом перших 9 місяців був переважно високим (≥ 70 %) і подібним до обох груп.
Аналіз основних симптомів раку легенів
Дані, зібрані з початку дослідження до 9-го місяця, демонстрували аналогічні поліпшення в групах порівняння Тагріссо та EGFR TKI за п'ятьма заздалегідь визначеними основними симптомами, що були повідомлені пацієнтами (РПП) (кашель, задишка, біль у грудях, стомлюваність та втрата апетиту). До 9 місяця не було клінічно значущих розбіжностей у симптомах, про які повідомляли пацієнти, між групами Тагріссо та EGFR TKI (оцінювалось за різницею ≥ 10 балів).
Аналіз HRQL та поліпшення фізичного функціонування
Обидві групи повідомляли про подібні покращення у більшості доменів функціонування та глобального стану здоров'я / HRQL, що свидетельствувало про поліпшення загального стану здоров'я пацієнтів. До 9 місяця не було клінічно значущих відмінностей між Тагріссо та EGFR TKI у функціональному стані пацієнтів, особливостях організму чи HRQL.
Пацієнти – учасники дослідження AURA3 – з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування
Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним ПДКРЛ з наявністю мутації T790M, у яких захворювання прогресувало на фоні терапії EGFR TKI або після її завершення, були доведені у рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним Усі пацієнти мали мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої опухоли (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного у ході відбору. Первинним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об'єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та загальна виживаність (ЗВ) за оцінкою дослідника.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платіні) для лікування лікарським засобом Тагріссо (n=279) або для застосування двокомпонентної хіміотерапії на основі платині (n=140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти азіатського походження та пацієнти іншого походження). Пацієнти в групі Тагріссо отримували лікарський засіб Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500 мг/м 2 з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500 мг/м 2 з цисплатином 75 мг/м 2 на добу 1 шкірного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, у яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримуючу терапію пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м 2 на добу 1 шкірного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, у яких спостерігалося об'єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість розпочати лікування лікарським засобом Тагріссо.
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 62 роки, ≥ 75 років (15 %), жіноча стать (64 %), європеоїдна раса (32 %), монголоїдна раса (65 %), ніколи не палили (68 %), функціональний статус за класифікацією 0 П'ятдесят чотири відсотки (54 %) пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною клітиною, у тому числі 34 % з метастазами у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою лучевою терапією метастазів у ЦНС) та 23 %. Сорок два відсотки (42 %) пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.
У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією. Результати дослідження AURA3 щодо ефективності за оцінкою дослідника представлено у таблиці 4. Між групами лікування не було статистично значущої різниці у фінальному аналізі ЗВ.
Таблиця 4
Результати дослідження AURA3 щодо ефективності за оцінкою дослідника
Показник ефективності
Тагріссо
(N = 279)
Хіміотерапія
(пеметрексед/цисплатин або пеметрексед/карбоплатин)
(N = 140)
Виживаність без прогресування
Кількість випадків (зрілість даних, %)
140 (50)
110 (79)
Медіана ВБП, місяці (95% ДІ)
10,1 (8,3; 12,3)
4,4 (4,2; 5,6)
ВР (95% ДІ); Р-значення
0,30 (0,23; 0,41); P < 0,001
Загальна виживаність 1
Кількість випадків смерті (зрілість даних, %)
188 (67,4)
93 (66,4)
Медіана ЗВ, місяці (95% ДІ)
26,8 (23,5; 31,5)
22,5 (20,2; 28,8)
ВР (95,56% ДІ); Р-значення
0,87 (0,67; 1,13); Р = 0,277
Частота об'єктивної відповіді 2
Кількість випадків відповіді, частота відповіді (95 % ДІ)
197
71% (65; 76)
44
31% (24; 40)
Відношення шансів (95 % ДІ); Р-значення
5,4 (3,5; 8,5); P < 0,001
Тривалість відповіді (ТВ) 2
Медіана ТБ, місяці (95% ДІ)
9,7 (8,3; 11,6)
4,1 (3,0; 5,6)
ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал; НР – не піддається розрахунку; ЗВ – загальна виживаність.
Усі результати щодо ефективності подано за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.
1 Фінальний аналіз ЗВ проводився за 67 % зрілості даних. ДІ для ВР погоджено з попередніми проміжними аналізами. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційне вплив переходу (99 [71 %] пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).
2 Результати щодо ЧОВ та ТБ за оцінкою дослідника узгоджувалися з отриманими згідно з BICR; ЧОВ за результатами BICR становила 64,9 % [95 % ДІ: 59,0; 70,5] для осимертинібу та 34,3 % [95 % ДІ: 25,6; 42,8] для хіміотерапії; ТБ за оцінкою дослідника становила 11,2 місяця (95 % ДІ: 8,3; НР) для осимертинібу та 3,1 місяця (95 % ДІ: 2,9; 4,3) для хіміотерапії.
Аналіз чутливості ВБП був проведений з використанням засліпленої незалежної централізованої оцінки (BICR) та показавши, що медіана ВБП становила 11,0 місяця для групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з 4,2 місяця для групи хіміотерапії. Аналіз показавши ефект лікування (ВР 0,28; 95 % ДІ: 0,20; 0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.
Клінічно значуще поліпшення ВБП з ВР менш як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося у всіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включаючи групу за етнічним походженням, віком 19 та L858R).
Дані щодо ефективності лікарського засобу у пацієнтів з метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3
Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головного мозку, які не вимагали лікування стероїдами, принаймні протягом 4 тижнів до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізовані у дослідження. Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, у підгрупі з 116/419 (28 %) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлені у таблиці 5.
Таблиця 5
Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3
Тагріссо
Хіміотерапія
(пеметрексед/цисплатин або пеметрексед/карбоплатин)
Частота об'єктивної відповіді у ЦНС 1
70% (21/30)
(51; 85)
31% (5/16)
(11%; 59%)
5,1 (1,4; 21); Р = 0,015
Тривалість відповіді у ЦНС 2
8,9 (4,3; НР)
5,7 (НР; НР)
Частота контролю захворювання у ЦНС
87% (65/75)
(77; 93)
68% (28/41)
(52; 82)
3 (1,2; 7,9); Р = 0,021
N = 75
N = 41
19 (25)
16 (39)
11,7 (10; НР)
5,6 (4,2; 9,7)
0,32 (0,15; 0,69); 0,004
1 Частота об'єктивної відповіді у ЦНС та тривалість відповіді, визначені згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів, у яких можна оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 30 для Тагрісії та .
2 На основі даних тільки пацієнтів із відповіддю; ТБ визначали як годину від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування захворювання або смерті; частоту контролю захворювання (ЧКЗ) визначали як частку пацієнтів із відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥ 6 тижнів.
3 Виживаність без прогресування у ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 75 для Тагріссо та n = 41.
Значення ВР < 1 свідчить на користь лікарського засобу Тагріссо.
У дослідженні AURA3 було показано статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення у дослідження.
Результати за повідомленнями пацієнтів
Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов'язане зі станом здоров'я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легень (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тижнів до та після прогресування.
Анализ ключових симптомів раку легень
Лікарський засіб Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легень, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значну відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 місяців для 5 вибраних заздалегідь симптомів ( та підвищена втомлюваність), як це показано у таблиці 6.
Таблиця 6
Змішана модель повторних вимірювань – ключові симптоми раку легенів – середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з хіміотерапією
Втрата апетиту
Кашель
Біль у грудній клітці
Задишка
Підвищена втомлюваність
Групи
Таг-ріссо
(279)
Хіміо-терапія
(140)
Таг-ріссо
(279)
Хіміо-терапія
(140)
Таг-ріссо
(279)
Хіміо-терапія
(140)
Таг-ріссо
(279)
Хіміо-терапія
(140)
Таг-ріссо
(279)
Хіміо-терапія
(140)
N
239
97
228
113
228
113
228
113
239
97
Скори-говане середнє значення
- 5,51
2,73
- 12,22
- 6,69
- 5,15
0,22
- 5,61
1,48
- 5,68
4,71
Розрахована відмінність
(95% ДІ)
- 8,24
(-12,88; 3,60)
- 5,53
(-8,89; -2,17)
- 5,36
(-8,20; -2,53)
- 7,09
(-9,86; -4,33)
- 10,39
(-14,55; -6,23)
р-значення
p < 0,001
р = 0,001
р < 0,001
р < 0,001
р < 0,001
Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань (ЗМПО). Модель включала в себе пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом та використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.
Аналіз HRQL та поліпшення фізичних функцій
Пацієнти, які приймали лікарський засіб Тагріссо, мали значно кращі шанси досягти протягом періоду дослідження клінічно значущого поліпшення на 10 або більше балів загального стану здоров'я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC?C30) порівняно з хіміотерапією. Відносини шансів (ВШ) для загального стану здоров'я: 2,11 (95 % ДІ 1,24; 3,67; p = 0,007); ВШ для фізичних функцій 2,79 (95 % ДІ 1,50; 5,46; p = 0,002).
Пацієнти з ПДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування – дослідження AURAex та AURA2
Були проведені два непорівняльні відкриті клінічні дослідження, AURAex [розширена когорта 2 фази (n = 201)] та AURA2 (n = 210), за участю пацієнтів з раком легень з наявністю мутації EGFR T790M, у яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше EG Усі пацієнти мали НДКРЛ із мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також ретроспективно оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої опухоли (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Усі пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг один раз на день. Первинними показниками ефективності цих двох досліджень були частота об'єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критеріями RECIST (версія 1.1) за результатами BICR. Вторинні показники ефективності включали тривалість відповіді (ТВ) та виживаність без прогресування (ВБП).
Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції (AURAex та AURA2): середній вік 63 роки, 13 % пацієнтів ≥ 75 років, жіноча стать (68 %), європеоїдна раса (36 %), монголоїдна раса (60 %). Усі пацієнти раніше отримали щонайменше одну лінію терапії. 31 % (N = 129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки EGFR TKI), 69 % (N = 282) отримали раніше 2 або більше ліній терапії. 72 % пацієнтів ніколи не палили, 100 % пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією Всесвітньої організації здравоохранения (ВООЗ) 0 або 1. 59 % пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39 % з метастазами у ЦНС хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29 % з метастазами у печінку. 47 % пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток. Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 місяця.
У 411 пацієнтів із позитивною мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за результатами «засліпленої» незалежної централізованої оцінки (BICR) становила 66 % (95 % ДІ: 61; 71). У пацієнтів із відповіддю, підтвердженою BICR, медіана тривалості відповіді становила 12,5 місяця (95 % ДІ: 11,1; ПЗ). ЧОВ за результатами BICR у дослідженні AURAex дорівнювала 62 % (95 % ДІ: 55; 68) та 70 % (95 % ДІ: 63; 77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 місяця; 95% ДІ (9,6; 12,4).
Частота об'єктивної відповіді за результатами BICR вище 50 % спостерігалася у всіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, у тому числі у групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.
У популяції пацієнтів, у яких можна було оцінити відповідь, 85 % (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тижнів); 94 % (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент іншого сканування (12 тижнів).
Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях 2 фази (AURAex та AURA2)
Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, отримано у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, у яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54 % (27/50 пацієнтів; 95 % ДІ: 39,3; 68,2); у 12% цих випадків відповідь була повною.
Клінічні дослідження за участю пацієнтів із НДРКЛ de novo з мутацією EGFR T790M не проводились.
Педіатрична група
Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов'язання надавати результати досліджень лікарського засобу Тагріссо у всіх підгрупах педіатричної популяції при ПДКРЛ (див. розділ «Спосіб застосування та дози», де наведено інформацію про застосування дітям).
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів з ПДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу явний плазмовий кліренс осимертинібу становить 14,3 л/год, явний об'єм розподілу дорівнює 918 л, а термінальний період напіввиведення – приблизно 44 години. AUC та C max зростають пропорційно до дози в діапазоні дозування від 20 до 240 мг. Прийом осимертинібу один раз на день зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані плазмові концентрації циркулюючого лікарського засобу зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами лікарського засобу.
Всмоктування
Після перорального прийому лікарського засобу Тагріссо максимальна плазмова концентрація осимертинібу досягається з медіаною t max 6 (3–24) годин, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Тагріссо становила 70 % (90 % ДІ 67, 73). За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу [AUC зростає на 6 % (90 % ДІ – 5; 19), а C max зменшується на 7 % (9); У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлунка під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та C max збільшилися на 7 % та 2 % відповідно) із 90 % ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 8.
Розподіл
Розрахований на основі даних популяції середній об'єм розподілу в рівноважному стані (V ss /F) осимертинібу становить 918 л, що свидетельствует про активне розподіл у тканинах. In vitro зв'язування осимертинібу з білками плазми становить 94,7 % (5,3 % вільного). Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв'язується з білками плазми у щурів та людини, альбуміном сироватки людини та гепатоцитами у щурів та людини.
Біотрансформація
Дослідження in vitro демонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. Проте, за наявними даними, існування альтернативних метаболічних шляхів не можна повністю виключити. Згідно з даними досліджень in vitro були ідентифіковані 2 фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю лікарського засобу Тагріссо, тоді як AZ5104 характеризується більшою потужністю щодо EGFR як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з'являються у плазмі крові після введення лікарського засобу Тагріссо пацієнтам, медіана t max 24 (4–72) та 24 (6–72) години відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8 %, а 2 метаболіти – 0,08 % та 0,07 % загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв'язується з білками плазми. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550 у перерахунку на AUC дорівнює приблизно 10 % рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.
Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окислення та деалкілування. Щонайменше 12 компонентів були виявлені у зразках сечі та калу людей, проаналізованих за результатами об'єднаних досліджень, при цьому 5 компонентів становили > 1 % дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 – 1,9; 6,6 та 2,7 % дози, тоді як цистеїніловий адукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) – 1,5 % та 1,9 % дози відповідно.
За результатами досліджень in vitro, осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 за клінічно значущих концентрацій. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.
Виведення
Після одноразового перорального застосування лікарського засобу у дозі 20 мг 67,8 % дози було виявлено у калі (1,2 % у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2 % прийнятої дози (0,8 % у вигляді вихідної сполуки) було виявлено на 84 день відбору аналізів січі. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2 % виведеного лікарського засобу; 0,8% виводиться із січою, а 1,2% – з калом.
Взаємодія з транспортними білками
Дослідження in vitro показали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3. In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях.
За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але в терапевтичних дозах клінічно значущі взаємодії є малоймовірними. На основі даних in vitro з'ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Особливі категорії пацієнтів
За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n = 1367), не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованою експозицією у рівноважному стані (AUC ss ) та віком (діапазон: 25–91 років), статтю (65 % жінок, які не є азіатами), лінією терапії та статусом курця (n = 34 курців, n = 419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний ФК аналіз показав, що маса тіла була значною коваріантою, що зумовлює зміни менш як на 20 % показника AUC ss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 88 кг до 43 кг відповідно (95 % до 5 % квантилі), порівняно з AUC ss для медіанної маси. Враховуючи граничні значення маси тіла від < 43 кг до > 88 кг, частка метаболіту AZ5104 коливалася від 11,8 % до 9,6 %, тоді як частка метаболіту AZ7550 коливалася від 12,8 % до 8,1 % відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу, альбумін сироватки крові був значною коваріантою, що зумовлює зміни на < 30 % показника AUC ss осимертинібу , очікувані в діапазоні рівня альбуміну сироватки у сіруватки 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці в масі тіла чи вихідному рівні альбуміну сірутки не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції печінки
Осімертиніб виводиться переважно через печінку. У клінічному дослідженні у пацієнтів з різними типами поширених солідних опухолей і з порушенням функції печінки легені (клас A за Чайлдом – П'ю, середній бал = 5,3; n = 7) або помірного (клас B за Чайлдом – П'ю, середній бал = 8,2; (n = 10) після одноразового прийому 80 мг лікарського засобу Тагріссо. Співвідношення середніх геометричних значень (90 % ДІ) AUC і C max осимертинібу становило 63,3 % (47,3; 84,5) та 51,4 % (36,6; 72,3) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 68,6 % (48,6 %); ) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня; AUC і C max метаболіту AZ5104 становили 66,5 % (43,4 %; 49,0 ступеня порівняно з експозицією лікарського засобу у пацієнтів з нормальною функцією печінки. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АЛТ, АСТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки, альбумін сіруватки, впливає на ФК осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ > 2,5 × ВМН (верхня межа норми), або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, > 5,0 × ВМН, або за рівнем загального білірубіну > 1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю 134 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу у всіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції нірок
У клінічному дослідженні після одноразового перорального застосування лікарського засобу Тагріссо у дозі 80 мг у пацієнтів із тяжкою почечною недостатністю (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв; n = 7) AUC збільшилася в 1,85 раза (90 % ДІ: 0,94 %; : 0,69 ; 2,07) порівняно з відповідними показниками у пацієнтів із нормальною функцією почок (CLcr більше або на рівні 90 мл/хв; Крім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нірок (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до менше 90 мл/хв), 254 пацієнтів з помірним порушенням функції нірок (CLcr від 30 до менше 60 мл/х 3 ) 0 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією почок (CLcr вище або дорівнює 90 мл/хв), експозиція осимертинібу у всіх пацієнтів була практично однаковою. Пацієнтів з CLcr нижче або на рівні 10 мл/хв не включали до клінічних досліджень.
Пацієнти з метастазами у головний мозок
Знімки ПЕТ (позитронно-емісійна томографія) після введення мікродоз [ 11 C]осимертинібу пацієнтам з EGFR-мутованим ПДКРЛ та метастазами в головний мозок (n = 4) та здоровим добровольцям (n = 7) показали, що співвідношення концентрацій лікарського засобу у головному мозку швидко долавши гематоенцефалічний бар'єр та рівномірно розподілявся у всіх ділянках мозку як у пацієнтів, так і у здорових добровольців.
Показання
Тагріссо як монотерапію застосовують:
- як ад'ювантну терапію після повної резекції опухоли у дорослих пацієнтів зі стадією IB-IIIA недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ), що має мутації рецептора епідермального фактора росту (EGFR): делеції в екзоні 19 або заміну (L858R2а);
- як терапію першої лінії місцевопоширеного чи метастатичного ПДКРЛ із активуючими мутаціями EGFR у дорослих пацієнтів;
- для лікування місцевопоширеного або метастатичного ПДКРЛ із позитивним статусом мутації Т790М EGFR у дорослих пацієнтів.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Не слід застосовувати разом з лікарським засобом Тагріссо звіробій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії
Фармакокінетичні взаємодії
Потужні індуктори CYP3A4 можуть знижувати вплив осимертинібу. Осімертиніб може підвищувати вплив субстратів білка резистентності до раку молочної залози (BCRP) та P-глікопротеїну (P-gp).
Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації осимертинібу у плазмі крові
Дослідження in vitro показали, що метаболізм І фази осимертинібу відбувається переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. У клінічному фармакокінетичному дослідженні, в якому пацієнти одночасно приймали 200 мг ітраконазолу двічі на день (потужний інгібітор CYP3A4), не спостерігалося клінічно значущого впливу на експозицію осимертинібу (площа під кривою (AUC) збільшилася на 24 %. Отже, вплив інгібіторів CYP3A4 на експозицію осимертинібу малоймовірний. Інші ферменти-каталізатори виявлені не були.
Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації осимертинібу в плазмі крові
У пацієнтів у клінічному фармакокінетичному дослідженні рівноважна AUC осимертинібу була нижчою на 78 % при одночасному введенні рифампіцину (600 мг на добу протягом 21 дня). Подібним чином, AUC метаболіту AZ5104 знизилася на 82 %, а C max – 78 %. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A (наприклад, фенітоїну, рифампіцину та карбамазепіну) з лікарським засобом Тагріссо. Помірно потужні індуктори CYP3A4 (наприклад, босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл) також можуть знижувати вплив осимертинібу і тому їх слід застосовувати з обережністю; рекомендується по можливості уникнути їх одночасного застосування. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувати корекцію дозування лікарського засобу Тагріссо, відсутні. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Вплив засобів, що знижують кислотність шлункового соку, на осимертиніб
У клінічному фармакокінетичному дослідженні одночасний прийом омепразолу не спричинив клінічно значущих змін впливу осимертинібу. Засоби, що впливають на рН шлункового соку, можна приймати одночасно з лікарським засобом Тагріссо без обмежень.
Діючі речовини, плазматична концентрація яких може змінюватися під впливом лікарського засобу Тагріссо
На основі даних досліджень in vitro з'ясовано, що осимертиніб є конкурентним інгібітором транспортерів BCRP.
У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із розувастатином (чутливим субстратом BCRP) спостерігалося підвищення AUC і Cmax розувастатину на 35 % та 72 % відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом та вузьким терапевтичним індексом, потребують тщательного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених лікарських засобів внаслідок підвищення експозиції на фоні прийому лікарського засобу Тагріссо (див. розділ «Фармакокінетика»).
У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із симвастатином (чутливим субстратом CYP3A4) спостерігалося зниження AUC та C max симвастатину на 9 % та 23 % відповідно. Ці зміни є невеликими і, ймовірно, не мають клінічного значення. Клінічно значущі ФК взаємодії із субстратами CYP3A4 малоймовірні. Не можна виключити ризик зниження впливу гормональних контрацептивів.
вход в интернет магазин: