Главная » Каталог лекарств

СЕБИВО (Телбивудин) 600мг табл. №28

Аналоги в наличии:

• Себиво 600мг №28
• Себиво (телбивудин) 600мг табл. №28

Склад

діюча речовина: telbivudine;

1 таблетка містить 600 мг телбівудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171

Лікарська форма

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Телбівудін. Код АТС J05A F11.

Показання

Лікування хронічного гепатиту В у пацієнтів із наявними ознаками реплікації вірусу та активного запалення печінки.

Показання визначені на основі вірусологічних, серологічних, біохімічних та гістологічних реакцій, які спостерігалися у пацієнтів із хронічним гепатитом В, позитивних та негативних на антиген вирусу гепатиту В (HBeAg).

Протипоказання

Підвищена чутливість до одного з інгредієнтів препарату або до активного речовини. Комбінація телбівудину з пегільованим або стандартним інтерфероном альфа.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Себіво для дорослих становить 600 мг (1 таблетка) 1 раз на день. Таблетку приймати перорально, з їжею або окремо.

Тривалість терапії

Оптимальна тривалість лікування не визначена. Рішення про відміну терапії слід приймати, спираючись на нижчезазначені міркування:

• у HBeAg-позитивних пацієнтів без цирозу лікування має тривати щонайменше 6-12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (зникнення HBeAg та зникнення ДНК вирусу гепатиту В та виявлення антитіл до HBe) або до сероконверсії HBs, або до появи доказів неефективності терапії. Після припинення лікування необхідно регулярно спостерігати за сироватковими рівнями АЛТ та ДНК вирусу гепатиту В для виявлення будь-якого пізнього вірусологічного рецидиву.
• у HBeAg-негативних пацієнтів без цирозу лікування має тривати щонайменше до сероконверсії HBs або до появи доказів неефективності терапії. При тривалому лікуванні (більше 2 років) рекомендується регулярна переоцінка для підтвердження того, що продовження обраного виду терапії залишається придатним для пацієнта.

Ниркова недостатність

Себіво можна застосовувати для лікування хронічного гепатиту В у пацієнтів із почечною недостатністю. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ³ 50 мл/хв коригування рекомендованої дози телбівудину не потрібне. Якщо у пацієнтів кліренс креатиніну < 50 мл/хв, включаючи ниркову недостатність термінальної стадії з гемодіалізом, інтервал між дозами коригують відповідно до нижченаведеної таблиці.

Таблиця 1

Коригування інтервалу між прийомами доз Себіво у пацієнтів з нирковою недостатністю

Кліренс креатиніну, мл/хв Доза телбівудину ³ 50 600 мг, 1 раз на день 30–49 600 мг, 1 раз шкірні 48 годин < 30 (діаліз ще не потрібний) 600 мг, 1 раз шкірні 72 години Термінальна стадія нір , 1 раз шкірні 96 годин

Пацієнти з термінальною стадією ниркової хвороби

Пацієнтам з термінальною стадією ниркової хвороби Себіво слід приймати після гемодіалізу.

Печінкова недостатність

Пацієнтам з печінковою недостатністю корекція рекомендованої дози Себіво не потрібна.

Діти та підлітки

Препарат Себіво не рекомендований для застосування дітям та підліткам віком до 16 років через відсутність даних про безпеку та ефективність.

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)

Немає даних, які б підтверджували особливі рекомендації щодо дозування для пацієнтів віком від 65 років.

Побічні реакції

У ході клінічних досліджень тривалістю 104 тижні небажані реакції, про які повідомлялося, як правило, були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Найчастішими небажаними реакціями з можливою зв'язкою з прийомом телбівудину були підвищення креатинкінази у крові 3/4 ступеня (6,8 %), втома (4,4 %), головний біль (3 %) та тошнота (2,6 %).

У таблиці 2 наведено побічні реакції, які були зареєстровані в ході дослідження 007 GLOBE протягом 104 тижнів з класифікацією за органами/системами з таким визначенням частоти виникнення: дуже часто (≥1/10);

Таблиця 2

Клінічні небажані реакції у пацієнтів із хронічним гепатитом В, які отримували 600 мг телбівудину в процесі об'єднаних досліджень тривалістю 104 тижні - NV-02B-007 (GLOBE) та NV-02B-015*

З боку нервної системи Часто Запаморочення, головний біль Нечасто Периферична нейропатія, дисгевзія, гіпестезія, парестезія, ішіас З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння тошнота, біль у животі З боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто Підвищення рівня аланінамінотрансферази в крові Нечасто Підвищення рівня аспартатамінотрансферази З боку шкіри та підшкірної клітковини міопатія/міозит, біль у кінцівках, біль у спині, м'язовий спазм, біль у шиї, біль у боку Загальні розлади та реакції у місці введення

* Через обсяг відбору для об'єднаного аналізу (NV-02B-007 [GLOBE] та NV-02B-015) кількість пацієнтів, які отримували телбівудин, для визначення рідкісних та дуже рідкісних явищ є недостатньою.

У ході об'єднаного аналізу через 104 тижні лікування підвищення креатинкінази ступеня 3/4 (> 7x ВГН) спостерігалось у 12,6 % пацієнтів, які отримували телбівудин, та у 4 % пацієнтів, які отримували ламівудин. У більшості випадків підвищення креатинкінази були безсимптомними, а значення креатинкінази зазвичай знижувалися до наступного візиту при продовженні лікування. Під час базового дослідження NV-02B-007 (GLOBE) було визначено, що більш високі значення КК до лікування та європеоїдна раса пацієнтів в обох групах лікування є прогнозованими факторами для підвищення ступеня 3/4 через 104 тижні.

Протягом лікування рекомендується періодично проводити моніторинг функції печінки.

Загострення гепатиту В після припинення лікування

Після припинення терапії проти гепатиту В, включаючи телбівудин, повідомлялося про виражені загострення гепатиту В у пацієнтів.

Післяреєстраційний досвід

Нижчезазначені небажані реакції після застосування препарату були визначені на основі післяреєстраційних спонтанних звітів та класифіковані за системами органів. Оскільки звіти про ці реакції були добровільними, а обсяг вибірки був невідомим, не завжди можна достовірно встановити їхню частоту, і тому вона позначена як «невідома».

З боку обміну речовин і харчування

Повідомлялося про випадки лактацидозу як вторинного явища, часто пов'язаного із серйозними захворюваннями (наприклад, мультиорганною недостатністю або сепсисом).

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини

Повідомлялося про випадки рабдоміолізу.

Передозування

Про випадки передозування не повідомлялося. Досліджувані дози до 1 800 мг/кг (у 3 рази більше за рекомендовану добову дозу) переносилися добре.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Клінічних даних про вплив телбівудину під час вагітності немає. У період вагітності препарат слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційну опасность для плода. Даних про вплив телбівудину на ризик передачі вірусу гепатиту У від матері до дитини немає, тому для запобігання такої передачі гепатиту необхідно вжити відповідних профілактичних заходів. 

Під час прийому Себіво жінкам не рекомендується годування груддю.

Клінічних даних про вплив телбівудину на жіночу та чоловічу репродуктивну функцію немає.

Діти

Дослідження лікування даним препаратом дітей віком до 16 років не проводилися, тому до отримання повного обсягу інформації Себіво не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Особливості застосування

Виражені загострення хронічного гепатиту В розвиваються відносно часто і характеризуються транзиторним підвищенням сироваткового рівня АЛТ. Після початку протиірусної терапії у деяких пацієнтів рівні АЛТ у сироватці крові можуть підвищитися на тлі зниження сироваткових рівнів ДНК вирусу гепатиту В. У середньому загострення у пацієнтів, які отримують терапію телбівудином, виникають через 4-5 нед. У цілому раптові підвищення АЛТ траплялися частіше у HBeAg-позитивних пацієнтів, ніж у HBeAg-негативних. У пацієнтів із компенсаторним захворюванням печінки таке підвищення сироваткового рівня АЛТ в основному не супроводжувалося підвищенням рівнів білірубіну в сироватці крові або іншими ознаками печінкової декомпенсації. Ризик печінкової декомпенсації – та подальшого загострення гепатиту – може бути підвищеним у пацієнтів з цирозом. Тому за такими пацієнтами слід спостерігати.

Також про загострення гепатиту повідомлялося у пацієнтів, які припинили терапію проти гепатиту В. Раптові підвищення АЛТ після лікування, як правило, пов'язані з підйомом рівнів ДНК вирусу гепатиту В у сироватці крові, і в більшості випадків ці симптоми проходили самостійно. Водночас були також получені звіти про тяжкі, а іноді летальні загострення хвороби після припинення лікування. Отже, необхідно проводити клінічний та лабораторний контроль функції печінки через однакові проміжки години протягом не менше 6 місяців після припинення терапії проти гепатиту В.

При застосуванні аналогів нуклеозиду/нуклеотиду повідомлялося про розвиток лактацидозу (за відсутності гіпоксемії), іноді летального, та, як правило, пов'язаного з тяжкою гепатомегалією зі стеатозом. Оскільки телбівудин є аналогом нуклеозиду, не можна виключати такий ризик. Лікування аналогами нуклеозиду слід припинити при швидкому підвищенні рівнів амінотрансфераз, прогресуванні гепатомегалії або метаболічному ацидозі/лактацидозі невідомої етіології. На розвиток лактацидозу можуть вказувати доброякісні симптоми з боку травної системи, такі як тошнота, блювання та біль у животі. Тяжкі випадки, іноді зі летальним наслідком, були пов'язані з панкреатитом, печінковою недостатністю/стеатозом печінки, почечною недостатністю та більш високим рівнем лактату в сироватці крові. Слід з обережністю назначати аналоги нуклеозиду всім пацієнтам (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінки. За такими пацієнтами слід спостерігати.

Вплив на м'язову систему

Про випадки міопатії та міалгії повідомлялося при застосуванні телбівудину протягом періоду від кількох тижнів до кількох місяців після початку терапії. Упродовж післяреєстраційного застосування телбівудину повідомлялося про випадки рабдоміолізу.

Міопатію, що визначається як стійкий незрозумілий м'язовий біль та/або м'язова слабкість, незалежно від ступеня підвищення рівнів креатинкінази, слід брати до уваги у всіх пацієнтів з дифузними незрозумілими міалгіями, м'язовою болючістю, м'язовою слабкістю або міозитом ( визначається як міопатія з гістологічним доказом пошкодження м'язів). Пацієнтів потрібно попередити про необхідність повідомляти про будь-який стійкий незрозумілий біль у м'язах, біль, болісність чи слабкість. При повідомленні про будь-які подібні симптоми необхідно провести уважне обстеження м'язової системи з метою оцінки м'язової функції. При діагностуванні міопатії терапію телбівудином слід припинити.

Невідомо, чи підвищується ризик розвитку міопатії під час лікування телбівудином при одночасному призначенні інших лікарських засобів, пов'язаних з міопатією (наприклад, статинів, фібратів або циклоспорину). Лікарям, які назначають одночасно лікування з іншими препаратами, пов'язаними з міопатією, повинні ретельно зважити потенційну користь та ризик та слідкувати за пацієнтами щодо будь-яких ознак або симптомів, що вказують на міопатію.

Периферична нейропатія

Повідомлялося про нечасті випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували терапію телбівудином. При підозрі на периферичну нейропатію доречність терапії телбівудином слід переглянути.

Підвищений ризик розвитку периферичної нейропатії спостерігався в одному дослідженні, коли телбівудин приймали одночасно з пегільованим інтерфероном альфа-2a. Такий підвищений ризик не можна виключати для іншого інтерферону альфа (пегільованого чи стандартного). Більше того, користь комбінації телбівудину з інтерфероном альфа (пегільованим або стандартним) на цю годину не встановлена. Отже, комбінація телбівудину з пегільованим чи стандартним інтерфероном альфа протипоказана.

Функція нірок

Телбівудин в основному, виводиться почками, тому пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, необхідно підібрати інтервал між прийомом доз згідно з наведеними рекомендаціями. функцію почок, що може стати причиною зміни концентрацій телбівудину або супутніх препаратів у плазмі крові.

Пацієнти з цирозом без декомпенсації

Через обмежене кількість даних (приблизно 3 % набраних пацієнтів мали цироз) телбівудин слід з особливою обережністю застосовувати пацієнтам з цирозом печінки. Протягом лікування та після його припинення за цими пацієнтами необхідно спостерігати щодо клінічних, біохімічних та вірологічних параметрів, пов'язаних з гепатитом В.

Пацієнти з цирозом із декомпенсацією

Немає даних про ефективність та безпеку для пацієнтів з декомпенсованим цирозом.

Інфіковані гепатитом У пацієнтів з резистентністю до антивірусних препаратів 

Адекватні та належним чином контрольовані дослідження лікування телбівудином інфікованих гепатитом У пацієнтів зі встановленою резистентністю до ламівудину не проводились. В умовах in vitro телбівудин показував ефективність проти одинарних мутацій штаму вирусу гепатиту В M204V за відсутності активності до підвійних мутацій M204V/L180M та одинарних мутацій штамів цього вирусу M204I.

Також не проводилися адекватні та належним чином контрольовані дослідження лікування телбівудином інфікованих гепатитом У пацієнтів зі встановленою резистентністю до адефовіру.

Пацієнти з пересадженою печінкою

Безпека та ефективність телбівудину для пацієнтів з пересадженою печінкою невідома. Фармакокінетика сталих рівнів телбівудину не змінювалася при постійному прийомі у комбінації з циклоспорином. Якщо визнано за необхідне назначити лікування телбівудином пацієнтам з пересадженою печінкою, які приймали або приймають імунодепресанти з відомим впливом на функцію печінки (зокрема циклоспорин або такролім), необхідно контролювати функцію печінки до та під час лікування Себіво. 

Окремі групи пацієнтів

Себіво не досліджувався серед пацієнтів з гепатитом В, які мали супутні інфекції (наприклад, одночасно були інфіковані ВІЛ, вирусом гепатиту С або D).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження телбівудину не проводились за участю пацієнтів віком від 65 років у кількості, достатній для визначення відмінностей їх реакцій порівняно з молодшими особами. Загалом назначати Себіво пацієнтам літнього віку потрібно з обережністю, враховуючи поширеніше в цій віковій групі послаблення функції печінки через супутні захворювання та паралельний прийом інших медичних препаратів.

Інформація для пацієнтів

Пацієнтів потрібно інформувати, що лікування Себіво не зменшує ризик передачі вирусу гепатиту В через статеві стосунки або з кров'ю.

Не рекомендовано одночасно застосування телбівудину з ламівудином, оскільки в дослідженні фази II було показано, що лікувальна відповідь на комбіновану терапію нижча, ніж при монотерапії телбівудином.

Немає даних щодо ефективності та безпеки комбінованого застосування телбівудину з іншими протиірусними препаратами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки телбівудин в основному виводиться почками, то прийом Себіво разом з речовинами, здатними впливати на функцію почок (таких як аміноглікозиди, петльові діуретики, сполуки платини, ванкоміцин, амфотерицин В), може спричинити зростання у плазмі концентрацій телбівудину або супутніх.

Концентрації телбівудину, що у 12 разів перевищували рекомендовані для людей значення, не пригнічували in vitro метаболізм, який відбувається за посередництва зазначених мікросомальних ізоферментів: цитохрому Р450 (CYP) (відомих участю в метаболізмі лікарських препаратів в організмі людини: 1А2 , 2E1, 3A4). У тварин телбівудин не стимулював ізоферментів цитохрому Р450. Зважаючи на наведені вище результати та відомі шляхи виведення телбівудину, можна зазначити низьку ймовірність опосредкованих через CYP450 взаємодій з іншими медичними препаратами.

Фармакокінетика сталих рівнів телбівудину не змінювалася при постійному прийомі у комбінації з ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, тенофовіром дизопроксилом фумарату циклоспорином та інтерфероном-a 2а. Результати клінічного дослідження, у ході якого вивчалася комбінація телбівудину, (600 мг 1 раз на день) з пегільованим інтерфероном альфа-2a (180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно) вказують, що ця комбінація призводить до підвищення ризику розвитку периферичної нейропатії. Механізм, що відповідає за ці явища, невідомий. Застосування комбінації телбівудину з будь-яким препаратом, який містить інтерферон альфа, протипоказане.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамика.

Телбівудин є синтетичним аналогом нуклеозиду тимідину, якому властива активність до полімерази ДНК вирусу гепатиту В. Відбувається активне фосфорилювання клітинними кіназами до активної трифосфатної форми з внутрішньоклітинним періодом напіврозпаду 14 годин. Телбівудин-5'-трифосфат гальмує полімеразу ДНК вирусом гепатиту В (зворотна транскриптаза), конкуруючи з природним тимідин-5'-трифосфатом. Включення телбівудин-5'-трифосфату до вірусної ДНК спричиняє обрив ланцюга ДНК, і це гальмує реплікацію вирусу гепатиту В. Телбівудин є інгібітором синтезу як першої нитки вирусу гепатиту В (50 % ефективна концентрація 0,4-1,3 мкМ), так і іншої нитки (50 % ефективна концентрація 0,12-0,24 мкМ). Телбівудин-5'-трифосфат у концентраціях до 100 мкМ не здатний гальмувати клітинні ДНК полімерази a, b і g. В експериментах з дослідженням будови мітохондрій, функції та вмісту ДНК телбівудин не мав токсичного ефекту в концентраціях до 10 мкМ і не спричиняв продукування молочної кислоти в умовах in vitro.

Противірусна активність телбівудину є специфічною до вирусу гепатиту В і споріднених гепаднавірусів. Телбівудин є неактивним проти ВІЛ in vitro. Клінічні дослідження оцінки відсутності активності телбівудину проти ВІЛ не проводились.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика одинарних та множинних доз телбівудину оцінювалися серед здорових добровольців та серед пацієнтів із хронічним гепатитом В. Фармакокінетика телбівудину в обох групах була подібною.

Всмоктування

Після перорального прийому одинарних доз телбівудину 600 мг здоровими добровольцями (n=42) сталий стан пікової концентрації телбівудину у плазмі крові (С max ) становить 3,2±1,1 мкг/мл (середнє ± середньоквадратичне відхилення) і в середньому досягався через години після дози. Площа телбівудину, що обмежується графіком концентрації у плазмі-годину (AUC), становила 28 ± 8,5 рік/мл (середнє ± середньоквадратичне відхилення). Концентрація в періоді години була  приблизно 0,2–0,3 мкг/мл. Сталий стан був досягнутий приблизно після 5-7 діб застосування телбувідину.

Вплив їжі на пероральне всмоктування

Всмоктування та вплив телбівудину при прийомі з їжею одинарних доз 600 мг не змінювалися.

Розподіл

In vitro зв'язування телбівудину з людськими білками плазми є низьким (3,3 %). Після перорального прийому оцінювань мнимий об'єм розподілу перевищував загальний об'єм води в організмі, що свідчило про широкий розподіл телбівудину в тканині. Телбівудин був розподілений у рівних частках між плазмою та клітинами крові.

Біотрансформація

Після прийому міченого ізотопом С 14 -телбівудину людьми метаболіти цього речовини не визначалися. Телбівудин не є субстратом, інгібітором чи індуктором ферментної системи цитохрому Р450 (CYP450).

Виведення

Після досягнення пікової концентрації вміст телбівудину у плазмі зменшувався за біекспоненціальною залежністю з кінцевим періодом напіввиведення (t½) 41,8±11,8 години. Телбівудин здебільшого виводиться у початковій формі у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс цього речовини наближається до швидкості гломерулярної фільтрації. Це означає, що основним механізмом виведення є пасивна дифузія. Після разового прийому пероральної дози телбівудину 600 мг протягом 7 днів із січою виводиться 42 % дози. Оскільки домінуючим шляхом виведення є почки, то пацієнтам з помірною чи тяжкою дисфункцією або на гемодіалізі необхідно підбирати відповідний інтервал між прийомом доз препарату.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика телбівудину є дозопропорційною у діапазоні від 25 до 1800 мг. Стаційний стан досягався через 5-7 днів прийому 1 раз на день приблизно з 1,5-разовою акумуляцією системної дії, що вказує на ефективний акумулятивний період напіввиведення, який становить приблизно 15 годин. Після прийому телбівудину один раз на день у дозі 600 мг мінімальні плазмові концентрації телбівудину у стаційному стані становили приблизно 0,2-0,3 мкг/мл.

Характеристики пацієнтів

Стати

Фармакокінетика телбівудину не має достовірних відмінностей у чоловіків та жінок.

Раса

Фармакокінетика телбівудину не має достовірних відмінностей у людей різних рас.

Діти та люди літнього віку

Вивчення фармакокінетики телбівудину у дітей та людей літнього віку не проводилось.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика одинарних доз телбівудину оцінювалася серед пацієнтів (які не хворіли на хронічний гепатит В) з різним ступенем ниркової недостатності (яка оцінювалася за кліренсом креатиніну), таблиця 3. Спираючись на результати, наведені у таблиці 3, пацієнтам із кліреном

Таблиця 3

Фармакокінетичні параметри (середнє значення ± середньоквадратичне відхилення) телбівудину для осіб з різним ступенем ниркової недостатності

  Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв) Нормальна (> 80) (n = 8) 600 мг Помірна (50-80) (n = 8) 600 мг Середня (30-49) (n = 8) 400 мг Тяжка ( max (мкг/мл) 3,4±0,9 3,2±0,9 2,8 ± 1,3 1,6 ± 0,8 2,1±0,9 AUC 0- ¥ (мкг*г/мл) 28,5 ± 9,6 32,5 ± 10,1 36 ± 13, 2 32,5 ± 13,2 67,4 ± 36,9 Кл почковий  (мл/хв) 126,7 ± 48,3 83,3 ± 20 43,3 ± 20 11,7 ± 6,7  

ESRD = термінальна стадія ниркової недостатності

Пацієнти з почечною недостатністю на гемодіалізі

Гемодіаліз (тривалістю до 4 годин) зменшує системний вплив телбівудину приблизно на 23 %. Після приведення інтервалу між дозами у відповідність з кліренсом креатиніну додаткове коригування дози при плановому діалізі не потрібне. Телбівудин приймають після гемодіалізу.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика телбівудину після одноразової дози 600 мг досліджувалася серед пацієнтів (без хронічного гепатиту В) з різним ступенем печінкової недостатності. Порівняно зі здоровими особами фармакокінетика телбівудину не мала суттєвих відмінностей у пацієнтів із печінковою недостатністю. Результати цих досліджень показали, що для пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне.

Основні фізико-хімічні властивості

від білого до ледь жовтуватого кольору, овальної форми, злегка зігнута пігулка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з тисненням «LDT» з одного боку.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °C у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в упаковці.

Категорія відпустки

За рецептом.

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья