Главная » Каталог лекарств

Стиварга 40мг №84 таб.

Аналоги в наличии:

• Стиварга 40мг №28 таб.
• Регонат regonat (регорафениб) таблетки 40 мг №84
• Стиварга (регорафениб) табл. 40мг №84
• Регонат (стивар,стиварга) табл. п/о 40 мг №84
• Стиварга (регорафениб) табл. 40мг №84
• Регонат (стивар,стиварга) табл. п/о 40 мг №84

Склад:

Одна таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить:

Діюча речовина: регорафеніб – 40,00 мг.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 100,00 мг, кроскармелоза натрію - 154,00 мг, магнію стеарат - 3,60 мг, повідон-25 - 160,00 мг, кремнію діоксид колоїдний - 2,40 мг.

Плівкова оболонка: опадрай IIТМ 85G35294 рожевий (заліза оксид червоний Е172 - 0,0648 мг, заліза оксид жовтий Е172 - 0,0732 мг, лецитин - 0,42 мг, макрогол/PEG 3350 - 1,482 мг, ,28 мг, тальк - 2,40 мг, титану діоксид Е171-2,28 мг) - 12,00 мг.

Опис:

Овальні пігулки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, на одній стороні методом видавлювання нанесено "40", з іншого боку - "BAYER".

Фармакотерапевтична група: Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкінази АТХ:  

L.01.XE21 Регорафеніб

Фармакодинаміка:

Механізм дії

Регорафеніб є інгібітором численних протеїнкіназ, включаючи кінази, що беруть участь в ангіогенезі пухлини (VEGFR1,-2,-3, TIE2), онкогенезі (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAVv600E), а також входять до складу мікро FGFR). Зокрема, пригнічує мутантну кіназу KIT, ключовий онкогенний фактор у розвитку стромальних пухлин шлунково-кишкового тракту. Завдяки цьому блокує проліферацію пухлинних клітин. У доклінічних дослідженнях було показано, що має виражену протипухлинну дію на широкому спектрі пухлинних моделей, включаючи колоректальний рак та гастроінтестинальні стромальні пухлини. Ефект препарату пов'язаний з його антиангіогенним та антипроліферативним впливом. Крім того, показує антиметастатичну дію in vivo. Основні метаболіти препарату в організмі людини (М-2 та М-5) за своєю ефективністю на моделях in vitro та in vivo можна порівняти з регорафенібом.

Фармакокінетика:

Всмоктування

Після прийому таблеток регорафенібу його середня відносна біодоступність порівняно з розчином для внутрішнього прийому становить 69-83 %.

Середнє значення пікового рівня регорафенібу в плазмі крові (Cmax) становить близько 2,5 мг/л приблизно через 3-4 години після пероральної дози регорафенібу 160 мг (4 таблетки по 40 мг).

Найбільша концентрація регорафенібу та його основних фармакологічно активних метаболітів М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид та N-дезметил) досягається після прийому сніданку з низьким вмістом жирів у порівнянні з прийомом після сніданку з високим вмістом жирів або прийомом натще. У порівнянні з прийомом натще експозиція регорафенібу збільшується на 48% при прийомі після сніданку з високим вмістом жирів і на 36% при прийомі після сніданку з низьким вмістом жирів. Порівняно з прийомом натще, експозиція метаболітів М-2 і М-5 вища при прийомі регорафенібу після сніданку з низьким вмістом жирів і нижче при прийомі після сніданку з високим вмістом жиру.

Розподіл

Крива залежності "концентрація-час" демонструє кілька піків як для регорафенібу, так і для його основних циркулюючих метаболітів протягом 24 годин після прийому дози, що пов'язано з печінково-кишковою рециркуляцією препарату. Зв'язок регорафенібу з білками плазми in vitro високий і становить 99,5 %.

Метаболізм

Метаболізм регорафенібу здійснюється головним чином у печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронування, опосередкованого UGT1A9. У плазмі виявляються два основних та шість другорядних метаболітів регорафенібу. Основні циркулюючі в плазмі крові метаболіти регорафенібу М-2 (N-оксид) і M-5 (N-оксид і N-дезметил) мають фармакологічну активність і в рівноважному стані мають концентрації, подібні до концентрації регорафенібу.

In vitro зв'язок М-2 та М-5 з білками крові вищий, ніж у регорафенібу і становить 99,8 % та 99,95 % відповідно.

Метаболіти можуть бути відновлені та гідролізовані мікрофлорою шлунково-кишкового тракту, при цьому можливе повторне всмоктування некон'югованого препарату та його метаболітів (печінково-кишкова рециркуляція).

Виведення

Період напіввиведення регорафенібу та його метаболіту М-2 з плазми становить від 20 до 30 годин після прийому внутрішньо. Середній період напіввиведення метаболіту М-5 становить близько 60 годин (40 – 100 годин).

Приблизно 90% дози радіоактивного препарату виводяться протягом 12 днів після його прийому, при цьому 71% виводиться через кишечник (47% у вигляді вихідної сполуки та 24% у вигляді метаболітів) та близько 19% - нирками у вигляді глюкуронідів. У рівноважному стані виведення глюкуронідів нирками зменшується та становить менше 10 %. Вихідна сполука, виявлена ??в калових масах, може бути продуктом шлунково-кишкового розщеплення глюкуронідів або продуктом відновлення метаболіту М-2 (N-оксиду), або залишком неабсорбованого препарату.

Лінійність/нелінійність

Системна дія регорафенібу при рівноважній концентрації зростає пропорційно дозі при дозі до 60 мг і менш пропорційно при дозах понад 60 мг.

Накопичення препарату при рівноважній концентрації приблизно вдвічі перевищує концентрацію в плазмі, яка відповідає періоду напіввиведення та частоті прийому лікарського засобу.

Після перорального прийому регорафенібу у дозі 160 мг його середня максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) у рівноважному стані досягає 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Співвідношення максимальної та мінімальної концентрації регорафенібу в плазмі становить менше 2.

Для обох метаболітів М-2 та М-5 властиво нелінійне накопичення у плазмі крові. Після одноразового прийому регорафенібу концентрації метаболітів М-2 та М-5 набагато нижчі, ніж у вихідної сполуки. У рівноважному стані концентрації М-2 і М-5 можна порівняти з концентрацією регорафенібу.

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) ступенем печінкової недостатності, фармакокінетичні параметри регорафенібу були такими ж, як у пацієнтів із нормальною печінковою функцією. У пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас З класифікації Чайлд-П'ю) фармакокінетика регорафенібу не вивчена. Оскільки печінка має велике значення у виведенні регорафенібу, у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату (див. розділ "Особливі вказівки").

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності експозиція регорафенібу та його метаболітів М-2 та М-5 у рівноважному стані є такою самою, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності або термінальним ступенем ниркової недостатності фармакокінетика регорафенібу не вивчена.

Пацієнти похилого віку

Вплив віку на фармакокінетику регорафенібу у пацієнтів віком від 29 до 85 років не виявлено.

Підлога

Не виявлено відмінностей у фармакокінетиці регорафенібу залежно від статі.

Етнічна приналежність

Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних параметрах регорафенібу залежно від приналежності до етнічної групи.

Електрофізіологія серця/подовження QT

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями не виявлено подовження інтервалу QT у рівноважному стані при прийомі регорафенібу в дозі 160 мг.

Показання:

• Метастатичний колоректальний рак у пацієнтів, яким уже проводилася або не показана хіміотерапія фторпіримідиновими препаратами, терапія, спрямована проти судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та терапія, спрямована проти рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) при дикому типі KRAS;
• Неоперабельні або метастатичні гастроінтестинальні стромальні пухлини у пацієнтів при прогресуванні на терапії іматинібом та сунітінібом або при непереносимості даного виду лікування.

Протипоказання:

• Підвищена чутливість до регорафенібу або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату.
• Дитячий вік до 18 років
• Вагітність та період грудного вигодовування (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування)
• Тяжкий ступінь печінкової недостатності (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю).
• Тяжкий ступінь ниркової недостатності (досвід клінічного застосування відсутній).

З обережністю:

Необхідно дотримуватись додаткової обережності при призначенні препарату в наступних ситуаціях:

• при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості;
• за наявності мутації KRAS у пухлини;
• за наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному застосуванні з антикоагулянтами та іншими препаратами, що підвищують ризик кровотеч;
• при ішемічній хворобі серця.

Вагітність та лактація:

Фертильність

Не проводилося спеціальних досліджень застосування регорафенібу з метою оцінки його впливу на фертильність людини.

У дослідженнях на тваринах спостерігалося зниження чоловічої та жіночої фертильності.

Жінкам репродуктивного віку необхідно поінформувати про небезпеку препарату Стіварга для плода. Під час лікування та протягом 8 тижнів після терапії препаратом Стіварга® жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Стіварга® у вагітних жінок відсутні.

Враховуючи механізм дії регорафенібу, можливий негативний вплив препарату Стіварга на плід. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність регорафенібу.

Період грудного вигодовування

Не встановлено, чи виділяються його метаболіти з жіночим молоком.

Дослідження на тваринах показали, що і його метаболіти виділяються з грудним молоком.

Оскільки не можна виключити можливість негативного впливу регорафенібу на ріст та розвиток дітей раннього віку, слід припинити грудне вигодовування у період лікування препаратом Стіварга®.

Спосіб застосування та дози:

Для прийому внутрішньо.

Препарат Стіварга® повинен призначатися лише лікарем, який має досвід протипухлинної терапії.

Рекомендована добова доза препарату Стіварга становить 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Препарат призначається один раз на день протягом 3 тижнів. Наступного тижня (4-й тиждень від початку лікування) слідує перерва в прийомі препарату. Період тривалістю 4 тижні від початку прийому є одним курсом лікування препаратом Стіварга.

Таблетки приймають щодня (один раз на добу) одночасно після прийому їжі, що містить низьку (< 30 %) кількість жиру (див. розділ "Фармакокінетика"). Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи водою.

Якщо черговий прийом препарату пропущений, пацієнт повинен прийняти таблетку того ж дня, як тільки про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу препарату протягом одного дня, щоб компенсувати пропущений прийом.

У разі блювання після прийому препарату Стіварга додаткову таблетку приймати не слід.

Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятної токсичної дії (див. розділ "Особливі вказівки").

Корекція дози

Індивідуальна переносимість та безпека лікування може вимагати тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози препарату Стіварга®.

Корекція дози на кожному етапі зниження дози становить 40 мг (1 таблетка). Найменша рекомендована доза препарату Стіварга становить 80 мг на добу. Максимальна добова доза становить 160 мг.

Таблиця 1. Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при розвитку долонно-підошовної еритродизестезії

 

Ступінь шкірної токсичності

Епізоди шкірної токсичності

Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга®

1-й ступінь

Кожен за рахунком

Лікування препаратом Стіварга® продовжити у тій же дозі та негайно розпочати підтримуючу симптоматичну терапію.

2-й ступінь

1-й епізод

Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 таблетка) і негайно розпочати підтримуючу терапію.

 

У разі відсутності покращення протягом 7 днів, призупинити терапію препаратом Стіварга® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1.

 

Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря.

Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів або 2-й епізод

Зупинити терапію препаратом Стіварга® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1.

 

При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 таблетка).

 

Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря.

3-й епізод

Зупинити терапію препаратом Стіварга® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1.

 

При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 таблетка).

 

Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря.

4-й епізод

Терапію препаратом Стіварга слід припинити.

3-й ступінь

1-й епізод

Негайно розпочати підтримуючу терапію.

Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1.

 

При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 таблетка).

 

Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря.

2-й епізод

Негайно розпочати підтримуючу терапію.

Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1.

 

При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 таблетка).

3-й епізод

Терапію препаратом Стіварга слід припинити.

 

Таблиця 2. Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при погіршенні біохімічних показників функції печінки (див. розділ "Особливі вказівки")

Ступінь підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ)

Епізоди

Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга®

<  5 перевищень верхньої межі норми

(максимально 2-й ступінь)

Кожен за рахунком

Лікування препаратом Стіварга® продовжують.

 

Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до початкового рівня або не становитиме < 3 перевищення верхньої межі норми (1-й ступінь).

від > 5 до  <  20 перевищень верхньої межі норми (третій ступінь)

1-й епізод

Зупинити терапію препаратом Стіварга®. Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до початкового рівня або не становитиме < 3 перевищення верхньої межі норми.

 

Терапію відновити, якщо очікувана користь пацієнта перевищує ризик розвитку гепатотоксичності. Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 таблетка). Проводити щотижневий моніторинг функції печінки протягом щонайменше 4 тижнів.

Повторний епізод

Терапію препаратом Стіварга® слід припинити.

> 20 перевищень верхньої межі норми (4-й ступінь)

Кожен за рахунком

Терапію препаратом Стіварга слід припинити.

> 3 перевищень верхньої межі норми (2-й ступінь чи вище) з перевищенням рівня білірубіну > 2

Кожен за рахунком

Терапію препаратом Стіварга слід припинити.

 

Проводити щотижневий моніторинг функції печінки до стану дозволу або доти, доки показники функції печінки не повернуться до початкового рівня.

 

Виняток:  пацієнти з синдромом Жильбера, у яких відмічено підвищення активності трансаміназ, повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених вище та що стосуються підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. Не було виявлено клінічно значимих відмінностей у впливі препарату Стіварга у пацієнтів із середнім (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) та помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) порушенням функції печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Пацієнтам із середнім та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Рекомендується проводити моніторинг функції печінки на фоні терапії препаратом Стіварга у даної категорії пацієнтів (див. розділи "Фармакокінетика", "Особливі вказівки"). Не рекомендується лікування препаратом Стіварга® пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С класифікації Чайлд-П'ю), оскільки застосування препарату у даної категорії пацієнтів не вивчене.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності (рСКФ 60-89 мл/хв/1,73 м2) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Обмежені дані з фармакокінетики не виявили відмінностей в експозиції у пацієнтів із середнім ступенем ниркової недостатності (рСКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2). Пацієнтам з легким та середнім ступенем ниркової недостатності зниження дози препарату не потрібне (див. розділ "Фармакокінетика"). Застосування препарату Стіварга® у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (рСКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) не вивчене.

Діти

Безпека та ефективність призначення препарату Стіварга® у дітей та підлітків до 18 років не встановлена.

Пацієнти похилого віку

У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у літніх (65 років і старше) пацієнтів у порівнянні з молодшими пацієнтами. Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна (див. розділ "Фармакокінетика").

Підлога

У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® між пацієнтами чоловічої та жіночої статі. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна (див. розділ "Фармакокінетика").

Етнічна приналежність

У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів різних етнічних груп. Коригування дози препарату в залежності від етнічної приналежності пацієнта не потрібне (див. розділ "Фармакокінетика").

Побічні ефекти:

Загальний профіль безпеки препарату Стіварга® оцінюється на даних клінічних досліджень за участю понад 1200 пацієнтів, які отримували терапію у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях ІІІ фази. Ця група включала 500 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 132 пацієнти з гастроінтестинальними стромальними пухлинами.

У клінічних дослідженнях найчастішими небажаними реакціями ( >  30% пацієнтів) були астенія/втома, долонно-підошовна еритродизестезія, діарея, зниження апетиту та споживання їжі, підвищення артеріального тиску, дисфонія, інфекції.

Найбільш серйозними небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга були ураження печінки, кровотечі, прорив шлунково-кишкового тракту.

Наведені нижче небажані явища, зазначені при застосуванні препарату Стіварга® в ході клінічних досліджень, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто ( > 1/10), часто (від  > 1/100 до > 1/1000 до > 1 /10000 до

У кожній частотній групі небажані явища представлені як зменшення їх значимості.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Найчастіше: тромбоцитопенія, анемія.

Часто: лейкопенія.

Порушення з боку серця та судин

Дуже часто: кровотечі, підвищення артеріального тиску.

Нечасто інфаркт міокарда, ішемія міокарда, гіпертонічний криз.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Найчастіше: дисфонія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: долонно-підошовна еритродизестезія, висипання на шкірі, алопеція.

Часто сухість шкіри, ексфоліативний дерматит.

Нечасто: поразка нігтів, мультиформна еритема.

Рідко: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, стоматит, блювання, нудота.

Часто: порушення смаку, сухість слизової оболонки ротової порожнини, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит.

Нечасто: прорив шлунково-кишкового тракту, свищ шлунково-кишкового тракту.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже часто: гіпербілірубінемія.

Часто: підвищення активності трансаміназ.

Нечасто: тяжке порушення печінки*#.

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто тремор.

Рідко: синдром задньої оборотної енцефалопатії.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

Часто: м'язово-скелетна ригідність.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: протеїнурія.

Порушення з боку ендокринної системи

Нерідко: гіпотиреоз.

Порушення з боку обміну речовин та харчування

Дуже часто: зниження апетиту та споживання їжі.

Часто: гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемія.

Лабораторні та інструментальні дані

Найчастіше: зниження маси тіла.

Часто: збільшення активності амілази та ліпази, відхилення від нормального значення міжнародного нормалізованого відношення (МНО).

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Рідко: кератоакантома / плоскоклітинний рак шкіри.

Інфекційні та паразитарні захворювання

Найчастіше: інфекції.

Загальні розлади та порушення у місці введення

Дуже часто: астенія/загальна слабкість, біль різної локалізації, підвищення температури тіла, запалення слизових оболонок.

* повідомлялося про смерть в результаті несприятливої ??реакції;

відповідно до критеріїв Міжнародної робочої групи експертів з лікарського ураження печінки.

Ураження печінки

Тяжке лікарське ураження печінки зі смертельним наслідком спостерігалося у трьох пацієнтів з більш ніж 1200 пацієнтів, які брали участь у всіх клінічних дослідженнях та отримували терапію препаратом Стіварга (0,25%). У двох із цих пацієнтів відзначалися метастази у печінці. Дисфункція печінки у цих пацієнтів почалася протягом перших двох місяців терапії та характеризувалася пошкодженням гепатоцитів з підвищенням активності трансаміназ > 20 х ВГН (верхня межа норми), що супроводжується збільшенням концентрації білірубіну. В результаті біопсії печінки у двох пацієнтів було виявлено некроз клітин печінки із запальним інфільтратом.

Кровотечі

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази загальна частота кровотеч у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, становила 19,3 %. Більшість випадків кровотечі мали легкий або помірний ступінь тяжкості (1-й та 2-й ступінь: 16,9 %). Найчастіше відзначалася носова кровотеча (7,6%). Летальні наслідки у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, відзначалися рідко (0,6%) і частіше були пов'язані з ураженням дихальної, травної та сечостатевої систем.

Інфекції

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази інфекційні захворювання найчастіше відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга®, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (усі ступені: 31,0 % порівняно з 14,4 %). Найчастіше інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, мали легкий або помірний ступінь виразності (1-й та 2-й ступінь: 22,9 %) та включали інфекції сечовивідних шляхів (6,8 %), назофарингіт (4,2 %). , а також кандидоз шкіри та слизових та системний мікоз (2,4 %). Не спостерігалося відмінностей щодо частоти летальних випадків у зв'язку з розвитком інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга® (0,6%) та у пацієнтів, які отримували плацебо (0,6%).

Долонно-підошовна еритродизестезія

У плацебо-контрольованому дослідженні III фази загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які приймали препарат Стіварга®, становила 45,2 % та у пацієнтів, які отримують плацебо – 7,1 %. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії склала 66,7% у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та 15,2% у пацієнтів, які отримували. В обох дослідженнях більшість випадків долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, відзначалися під час першого циклу лікування та мали легкий або середній ступінь тяжкості (1-й та 2-й ступеня: 28,6 % у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком). та 44,7 % у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії 3-го ступеня склала 16,6% у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 22,0% у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами.

Підвищення артеріального тиску

У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком загальна частота випадків підвищення артеріального тиску становила 30,4 % у пацієнтів, які приймали препарат Стіварга®, та 7,9 % у пацієнтів, які приймали плацебо У плацебо-контрольованому дослідженні III фази. у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків підвищення артеріального тиску склала 59,1% у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, та 27,3% у пацієнтів, які отримували плацебо. циклу лікування. При цьому випадки підвищення артеріального тиску мали легкий та помірний ступінь тяжкості (1-я). і 2-й ступінь: 22,8% у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 31,1% у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). та 27,3 % (у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Був зареєстрований один випадок підвищення артеріального тиску 4-го ступеня у пацієнта з гастроінтестинальною стромальною пухлиною.

Протеїнурія

У плацебоконтрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з метастатичним колоректальним раком частота випадків протеїнурії, пов'язаної з лікуванням, склала 7,4% у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 2,4% у пацієнтів, які приймали плацебо. Після розвитку протеїнурії у 40,5% пацієнтів із групи препарату Стіварга® та 66,7% пацієнтів із групи плацебо стан не повернувся до вихідного значення. У плацебоконтрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків протеїнурії склала 6,8% у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 1,5% у пацієнтів, які приймали плацебо.

Порушення з боку серця та судин

У всіх клінічних дослідженнях, що проводилися, небажані явища у вигляді порушень з боку серця (все ступеня) частіше реєструвалися (20,5% відносно 10,4%) у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, у віці 75 років або старше (N=78) , ніж у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, віком до 75 років (N=995).

Лабораторні та інструментальні дані

У двох плацебоконтрольованих дослідженнях III фази у 26,1 % пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та у 15,1 % пацієнтів, які отримували плацебо, концентрація тиреотропного гормону (ТТГ) була вищою за верхню межу норми. Значення ТТГ у 4 рази перевищують верхню межу норми були зареєстровані у 6,9% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та у 0,7% пацієнтів, які приймали плацебо. Концентрація вільного трийодтироніну (Т3 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 25,6 % пацієнтів, які отримують терапію Стіварга®, та у 20,9 % пацієнтів, які отримують плацебо. Концентрація вільного тироксину (Т4 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 8,0 % пацієнтів у групі терапії препаратом Стіварга® та у 6,6 % пацієнтів із групи плацебо. Загалом, приблизно у 7% пацієнтів, які одержують терапію препаратом Стіварга®, розвинувся гіпотиреоз, що потребує застосування замісної гормонотерапії.

Передозування:

Симптоми

У клінічних дослідженнях максимальна добова доза препарату Стіварга складала 220 мг. Найбільш частими небажаними реакціями при даній дозі були небажані реакції з боку шкіри, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість слизової оболонки порожнини рота, зниження апетиту, підвищення артеріального тиску, загальна слабкість.

Лікування

Специфічний антидот не відомий.

У разі передозування прийом препарату Стіварга слід припинити та застосовувати стандартну симптоматичну терапію. Пацієнт повинен бути під наглядом лікаря до стабілізації стану.

Взаємодія:

Фармакокінетичні взаємодії

Індуктори CYP3A4/інгібітори CYP3A4 та  UGT 1 A 9

In vitro було показано, що метаболізується цитохромом CYP3A4 та уридинфосфатглюкуронілтрансферазою UGT1A9.

Застосування кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів), сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4, у поєднанні з одноразовим прийомом регорафенібу (160 мг на п'ятий день) призводило до збільшення середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 33% і зниження середнього впливу. М-2 (N-оксид) та M-5 (N-оксид та N-дезметил) приблизно на 90 %. Не рекомендується застосовувати препарат Стиварга® спільно з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, грейпфрутовий сік, , , , телітроміцин і ), оскільки їх вплив на вплив регорафенібу у стабільному стані та його метаболітів (М-2 та М-5) не вивчався.

Не рекомендується застосовувати сильні інгібітори UGT1A9 (наприклад, мефенамінової кислоти, дифлунізалу та ніфлумової кислоти) під час терапії регорафенібом, оскільки їх вплив на експозицію регорафенібу та його метаболітів у рівноважному стані не вивчався.

Застосування рифампіну (600 мг протягом 9 днів), сильного індуктора CYP3A4, у поєднанні з одноразовим прийомом регорафенібу (160 мг на сьомий день) призводило до зниження середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 50 %, збільшення середньої дії активного мета. у 3-4 рази, при цьому не зазначалося зміни експозиції активного метаболіту М-2 Інші сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, , ) можуть збільшувати метаболізм регорафенібу. Не рекомендується застосовувати препарат Стіварга разом з сильними індукторами CYP3A4 або підбирати лікарські засоби, які не впливають на CYP3A4 або індукують його мінімальною мірою.

Субстрати  UGT 1 A 1 та  UGT 1 A 9

In vitro було показано, що , як і його активний метаболіт М-2, пригнічує глюкуронізацію під дією UGT1A1 і UGT1A9, тоді як метаболіт M-5 пригнічує UGT1A1 тільки в концентраціях, які досягаються в рівноважному стані in vivo.

Застосування регорафенібу з наступною 5-денною перервою перед призначенням іринотекану призводило до збільшення середньої дії (AUC) SN-38, субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану приблизно на 44%. Також відзначалося збільшення середньої дії (AUC) іринотекану приблизно на 28%. Ці дані показують, що комбіноване застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9.

Субстрати білка резистентності раку молочної залози ( BCRP ) та P-глікопротеїну.

In vitro було показано, що (IC50 близько 40-70 нмоль) та його метаболіти М-2 (IC50 390 нмоль) та М-5 (IC50 150 нмоль) є інгібіторами білка резистентності раку молочної залози BCRP. (IC50 близько 2 мкмоль) та його метаболіт М-2 (IC50 1,5 мкмоль) інгібують P-глікопротеїн. Комбіноване застосування з регорафенібом може підвищувати концентрацію в плазмі супутніх субстратів BCRP (наприклад,) або субстратів P-глікопротеїну (наприклад,).

Інгібітори Р-глікопротеїну та  BCRP /стимулятори Р-глікопротеїну та  BCRP

Дослідження in vitro показують, що метаболіти регорафенібу М-2 та М-5 є субстратами Рглікопротеїну та BCRP. Інгібітори та стимулятори BCRP та Рглікопротеїну можуть перешкоджати експозиції М-2 та М-5. Клінічна значимість даних результатів досліджень невідома.

Селективні субстрати ізоформи CYP

In vitro було показано, що є конкурентоспроможним інгібітором цитохромів CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 у концентраціях, що досягаються in vivo у стабільному стані (максимальна концентрація в плазмі 8,1 мкмоль) та інгібуюча дію InYTRO CYP2A4.

Було проведено дослідження з метою оцінки впливу прийому регорафенібу в дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9(), CYP2C19() та CYP3A4().

Фармакокінетичні дані показують, що можна застосовувати разом із субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19. При цьому немає клінічно значущої взаємодії між лікарськими препаратами.

Антибіотики

Профіль концентрація-час показує, що і його метаболіти можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції (див. розділ "Фармакокінетика"). . Клінічна значимість цієї взаємодії не відома, але може бути причиною зниження ефективності регорафенібу.

Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот

Існує ймовірність, що і його метаболіти М2 і М5 можуть піддаватися печінковокишковій циркуляції (див. розділ "Фармакокінетика). ), що потенційно може призвести до зниження експозиції.

Особливі вказівки:

Дія на печінку

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга®, часто реєструвалися відхилення значень біохімічних показників функції печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ) та білірубін). виражені порушення функції печінки (у тому числі з летальним результатом) (див. розділ "Побічна дія").

До початку лікування препаратом Стіварга рекомендується визначити показники функції печінки (АСТ, АЛТ, білірубін). Протягом перших двох місяців терапії слід проводити контроль функції печінки щонайменше кожні 2 тижні, потім не рідше 1 разу на місяць, а також згідно з клінічними показниками.

Оскільки є інгібітором уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (UGT1A1), у пацієнтів із синдромом Жильбера можлива поява слабовираженої непрямої (некон'югованої) гіпербілірубінемії (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами та інші форми взаємодії").

Якщо у хворих, які отримують лікування препаратом Стіварга®, відзначається погіршення показників функції печінки, пов'язане з терапією (без явної альтернативної причини, наприклад, механічної жовтяниці або прогресування основного захворювання), лікарю слід змінити дозу препарату та спостерігати за станом пацієнта (див. розділ "Спосіб застосування та дози", таблиця 1).

Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. При застосуванні препарату Стиварга® у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки слід проводити ретельний контроль за станом пацієнта (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), оскільки препарат Стіварга® не вивчений у цій категорії пацієнтів (можливе збільшення експозиції препарату).

Пацієнти з пухлинами та мутаціями в гені  KRAS

У пацієнтів з мутаціями в гені KRAS спостерігалося значне поліпшення показників виживання без прогресування (ВБП) і було зареєстровано чисельно слабший вплив на загальну виживання (ВВ) (див. розділ "Фармакодинаміка"). Зважаючи на значну токсичність, пов'язану з терапією, лікарям рекомендують уважно оцінювати користь та ризики при призначенні регорафенібу пацієнтам з пухлинами, що мають мутації в гені KRAS

Кровотечі

У хворих, які отримували препарат Стіварга®, було зареєстровано підвищення частоти епізодів кровотеч, у деяких випадках з летальним кінцем (див. розділ "Побічна дія"). або іншими лікарськими засобами, що підвищують ризик кровотечі, слід контролювати показники коагулограми та загального аналізу крові. При появі тяжкої кровотечі, яка потребує екстреного медичного втручання, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Стіварга®.

Ішемія міокарда та інфаркт міокарда

При прийомі препарату Стіварга відзначалося збільшення частоти випадків ішемії міокарда та інфаркту міокарда (див. розділ "Побічна дія").

Пацієнти з нестабільною стенокардією або появою стенокардії (протягом 3 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®), недавнім інфарктом міокарда (у період 6 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®) та пацієнти з серцевою недостатністю 2 класу та вище за класифікацією НьюЙоркської кардіологічної асоціації виключені із клінічних досліджень.

У пацієнтів з ішемічною хворобою серця необхідно відстежувати клінічні ознаки та симптоми ішемії міокарда. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід припинити терапію препаратом Стіварга до нормалізації стану. При ухваленні рішення про відновлення терапії лікар повинен оцінювати співвідношення користі від прийому препарату з потенційним ризиком кожного окремого пацієнта. Якщо клінічні прояви ішемії зберігаються, відновлювати терапію слід.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії.

У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані випадки розвитку оборотної задньої енцефалопатії (див. розділ "Побічна дія"). гіпертензією. Для підтвердження діагнозу пацієнтам слід провести томографію. головного мозку. У разі розвитку оборотної задньої енцефалопатії слід припинити лікування препаратом Стіварга, проводити контроль артеріального тиску та підтримуючу терапію.

Проведення і свищ шлунково-кишкового тракту

У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані випадки прободіння шлунково-кишкового тракту та утворення нориці шлунково-кишкового тракту (див. розділ "Побічна дія"). Ці події були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прободіння шлунково-кишкового тракту або утворення нориці терапію препаратом Стіварга слід припинити.

Підвищення артеріального тиску

На фоні терапії препаратом Стіварга було зареєстровано збільшення частоти підвищення артеріального тиску (див. розділ "Побічна дія"). Перед початком та під час лікування препаратом Стіварга слід регулярно контролювати артеріальний тиск та коригувати його підвищення відповідно до прийнятих стандартів лікування. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, стійкої до адекватної антигіпертензивної терапії, лікар повинен тимчасово перервати терапію та/або знизити дозу препарату (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У разі розвитку гіпертонічного кризу лікування препаратом Стіварга слід відмінити.

Порушення загоєння ран

У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії препаратом Стіварга®, оскільки лікарські препарати, що мають антиангіогенні властивості, можуть пригнічувати або погіршувати загоєння ран. Рішення про відновлення терапії після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

Шкірна токсичність

Найбільш частими небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга® були долонно-підошовна еритродизестезія та висипання (див. розділ "Побічна дія"). З метою профілактики розвитку долонно-підошовної еритродизестезії слід контролювати утворення мозолів та використовувати спеціальні вкладиші для взуття та рукавички для запобігання тиску на підошви та долоні. Для лікування долонно-підошовної еритродизестезії можна використовувати кератолітичні креми (наприклад, креми на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксильної кислоти, які слід наносити тільки на уражені ділянки шкіри) та зволожуючі креми у великій кількості для полегшення симптомів. При необхідності тимчасово припиняють лікування та/або знижують дозу препарату Стіварга® або, у важких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію препаратом Стіварга® припиняють (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Відхилення значень лабораторних показників

При застосуванні препарату Стіварга було зареєстровано підвищення частоти електролітних порушень (включаючи гіпофосфатемію, гіпокальціємію, гіпонатріємію та гіпокаліємію) та порушень метаболізму (включаючи збільшення концентрації тиреотропного гормону, збільшення активності амілази). Відхилення від норми зазвичай мали легкий або помірний характер і не супроводжувалися клінічними проявами. У разі виникнення електролітних порушень або порушень метаболізму корекція дози або припинення терапії не потрібна. Під час терапії препаратом Стіварга® рекомендується контролювати біохімічні та метаболічні показники. При необхідності призначають замісну терапію відповідно до прийнятих стандартів лікування. У випадках стійких або рецидивуючих порушень слід розглянути можливість тимчасового припинення лікування або зниження дози або повного припинення терапії препаратом Стіварга (див. розділ "Спосіб застосування та дози").

Інформація про деякі інгредієнти

Добова доза регорафенібу 160 г містить 2427 ммоль (або 558 мг) натрію. На це слід звернути увагу пацієнтів, які дотримуються дієти, яка контролює споживання натрію. Добова доза регорафенібу 160 г містить 1,68 мг лецитину (отриманий із сої).

Системна токсичність

Після повторного введення дози у мишей, щурів та собак спостерігалися небажані реакції з боку низки органів, насамперед нирок, печінки, травного тракту, щитовидної залози, лімфатичної/кровотворної системи, ендокринної системи, репродуктивної системи та шкіри. У 26-тижневому дослідженні токсичності при введенні повторних доз у щурів спостерігалося невелике збільшення частоти випадків потовщення атріовентрикулярних клапанів серця. Причиною цього явища може бути прискорення вікового фізіологічного процесу. Дані реакції спостерігалися при системних експозиціях, що знаходяться в діапазоні або нижче діапазону передбачуваної експозиції у людини (основано на порівнянні AUC).

Зміни зубів і кісток, а також небажані явища в репродуктивній системі були найбільш виражені у молодих тварин, а також у молодих щурів, що вказує на потенційний ризик для дітей та підлітків.

Тератогенність та ембріотоксичність

Спеціальних досліджень впливу регорафенібу на фертильність не проводилися. Слід враховувати здатність регорафенібу надавати несприятливий вплив на репродуктивну систему чоловіків та жінок. У дослідженні на щурах і собаках після багаторазового застосування регорафенібу при експозиціях нижче за передбачувану експозицію у людини (при порівнянні AUC) спостерігалися морфологічні зміни в яєчках, яєчниках та матці. Спостережені зміни були оборотні лише частково.

У дослідженні на кроликах при експозиції нижче за передбачувану експозицію у людини спостерігалася ембріотоксичність (при порівнянні AUC). В основному були виявлені порушення формування сечовидільної системи, серця та великих судин, кісток.

Вплив на здатність керувати трансп.

Спеціальні дослідження не проводилися, проте при виникненні небажаних явищ, які можуть впливати на зазначені здібності, рекомендується уникати керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (до зникнення цих симптомів).

Форма випуску/дозування: Таблетки, покриті плівковою оболонкою, 40 мг.

По 28 таблеток з вологопоглиначем у непрозорому флаконі білого кольору з поліетилену високої щільності з кришкою з герметизуючою вставкою і пристроєм проти розкриття флакона дітьми.

Умови зберігання:

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності:

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

*Все результаты индивидуальны и зависят от Вашего состояния здоровья