Главная » Каталог лекарств

ЛИНПАРЗА ТАБ.П/О 100МГ№56(8X7)

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Олапариб – це потужний інгібітор ферментів полі(АДФ-рибоза)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст певних клітинних ліній пухлин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні окремо або у комбінації з традиційними лікарськими засобами хіміотерапії. Для ефективної PARP-індукованої репарації необхідно, щоб після модифікації хроматину фермент PARP самостійно видозмінився і відокремився від ДНК для відкриття доступу ферментам базової ексцизійної репарації (BER) до місця розриву. Коли олапариб зв’язується з активним центром ферменту PARP, з’єднаного з ДНК, він перешкоджає роз’єднанню ферменту PARP, утримуючи його на ДНК, таким чином блокуючи репарацію. В клітинах, що діляться, це призводить до зустрічі реплікаційної вилки з адуктом комплексу PARP-ДНК і виникненню дволанцюгових розривів (ДЛР) ДНК. У нормальних клітинах ефективна репарація цих ДЛР ДНК забезпечується шляхом гомологічної рекомбінаційної репарації (HRR). В ракових клітинах, у яких відсутні функціональні компоненти HRR, такі як гени BRCA1 або 2, репарація ДЛР ДНК не може бути точною або ефективною. Натомість активується репарація альтернативними шляхами, такими як класичне негомологічне з’єднання кінців (NHEJ), пов’язаними з ризиком великої кількості помилок, що призводить до збільшення геномної нестабільності. Після декількох раундів реплікації генетична нестабільність може досягти критичних рівнів, що може призвести до загибелі ракових клітин, оскільки ДНК в ракових клітинах вже має ушкодження більшою мірою, ніж ДНК нормальних клітин. Коли немає мутацій гена BRCA1 або BRCA2, процеси, що відбуваються на шляху HRR, можуть порушуватися внаслідок реалізації інших механізмів, хоча аберації та пенетрації, що призводять до цього, не до кінця вивчені. Відсутність повністю функціонуючого шляху HRR є одним з основних чинників чутливості раку яєчників та інших типів раку до лікарських засобів платини.

У BRCA1/2?дефіцитних моделях in vivo, коли після введення препаратів платини призначали олапариб, пухлина прогресувала повільніше і загальна виживаність була вищою, ніж при введенні лише препаратів платини, що корелювало з періодом підтримуючої терапії олапарибом.

Виявлення мутацій гена BRCA1/2

У різних дослідженнях у місцевих або центральних лабораторіях досліджували зразки крові та/або пухлини з метою виявлення мутацій гена BRCA1/2. Залежно від методу дослідження, що використовувався, і міжнародного консенсусу з класифікації, мутації гена BRCA1/2 класифікували як шкідливі/підозрювано шкідливі або патогенні/ймовірно патогенні. Генетичні дослідження повинні проводитися досвідченим персоналом лабораторії за допомогою валідованого методу.

Клінічна ефективність і безпека

Підтримуюча терапія першої лінії поширеного раку яєчників із мутацією гена BRCA

Дослідження SOLO1

Безпеку та ефективність застосування олапарибу як засобу підтримуючої терапії досліджували у пацієнток із вперше діагностованим поширеним (III і IV стадій за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології [FIGO]) серозним або ендометріоїдним раком яєчників високого ступеня злоякісності та з мутацією гена BRCA1/2 (BRCA1/2m) після завершення хіміотерапії першої лінії із застосуванням препаратів платини в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні фази III. У цьому дослідженні 391 пацієнтку було рандомізовано у співвідношенні 2:1 у групи застосування лікарського засобу Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу) або плацебо. Пацієнтки були стратифіковані за відповіддю на хіміотерапію першої лінії препаратами платини: повною відповіддю (ПВ) або частковою відповіддю (ЧВ). Лікування продовжували до прогресування основного захворювання, що виявляли радіологічним методом, виникнення неприйнятного токсичного ефекту або протягом не більше 2 років. Лікування пацієнток, у яких зберігалася повна клінічна відповідь (тобто в яких радіологічне дослідження не виявляло жодних ознак захворювання), тривало не більше 2 років. Однак пацієнтки, які мали ознаки захворювання, що лишалися стабільними (тобто без ознак прогресування), могли продовжувати отримувати лікарський засіб Лінпарза більше 2 років.

Пацієнток з гермінальними або соматичними мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували проспективно шляхом дослідження крові в місцевій (n = 208) чи центральній лабораторії (n = 181) або шляхом дослідження зразка пухлини в місцевій лабораторії (n = 2). За результатами дослідження на наявність гермінальних мутацій у центральній лабораторії шкідливі або підозрювано шкідливі мутації були виявлені відповідно в 95,3 % (365/383) і 4,7 % (18/383) пацієнток. Великі перебудови гена BRCA1/2 були виявлені в 5,5 % (21/383) рандомізованих пацієнток. Статус gBRCAm набраних у дослідження пацієнток, визначений в місцевій лабораторії, підтверджувався ретроспективно в центральній лабораторії. Ретроспективні дослідження зразків пухлин проводили в центральній лабораторії. Успішні результаті були отримані в 341 пацієнтки, 95 % з яких мали потрібну мутацію (відома [n = 47] або ймовірна патогенна [n = 277]), і у 2 пацієнток з gBRCAwt була підтверджена лише sBRCAm. У дослідженні SOLO1 у 389 пацієнток була гермінальна мутація BRCA1/2m, і у 2 — соматична мутація BRCA1/2m.

Демографічні дані та вихідні характеристики у групах лікування, що отримували олапариб і плацебо, були загалом порівнянними. Медіана віку в обох групах становила 53 роки. Рак яєчників був первинною пухлиною в 85 % пацієнток. Найбільш поширеним гістологічним типом був серозний рак (96 %). Ендометріоїдний рак був зафіксований у 2 % пацієнток. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (78 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає. У 63 % пацієнток була проведена первинна циторедукція. У більшості з них (75 %) макроскопічне дослідження не показало жодних залишкових явищ захворювання. Інтервальна циторедукція була проведена в 35 % пацієнток, у 82 % з яких макроскопічне дослідження не показало жодних залишкових явищ захворювання. Семи пацієнткам з IV стадією циторедуктивну операцію не проводили. Усі пацієнтки отримували терапію першої лінії із застосуванням препаратів платини. На момент включення у дослідження в 73 % і 77 % пацієнток відповідно в групі, що отримувала олапариб, і в групі, яка отримувала плацебо, не було ознак захворювання, тобто була ПВ, що визначалася дослідником як відсутність ознак захворювання за результатами радіологічного дослідження та рівні ракового антигена 125 (CA-125) у межах норми. ЧВ, що визначалася як наявність будь-яких уражень, які піддавалися або не піддавалися вимірюванню, на момент початку дослідження або підвищення рівня CA-125, була зафіксована в 27 % і 23 % пацієнток відповідно в групі, що отримувала олапариб, і в групі, яка отримувала плацебо. Дев’яносто три відсотки (93 %) пацієнток були рандомізовані не більше ніж через 8 тижнів після отримання ними хіміотерапії із застосуванням препаратів платини востаннє. Пацієнтки, які отримували бевацизумаб, були виключені з дослідження, тому даних щодо безпеки та ефективності застосування олапарибу пацієнтам, які раніше отримували бевацизумаб, немає. Дані від пацієнтів із соматичною мутацією гена BRCA є дуже обмеженими.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), яка визначалася як час від рандомізації до прогресування, що оцінювалося дослідником за допомогою модифікованих Критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин на лікування (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, скорочено RECIST), версія 1.1, або до смерті. Вторинні кінцеві точки для оцінки ефективності включали час від рандомізації до другого прогресування або смерті (ВБП-2), загальну виживаність (ЗВ), час від рандомізації до відміни лікування або смерті (TDT), час від рандомізації до першої наступної протипухлинної терапії або смерті (TFST) і пов’язану зі здоров’ям якість життя (HRQoL). За допомогою радіологічного методу проводили оцінку пухлини на початку дослідження (на вихідному рівні), через кожні 12 тижнів протягом 3 років, а далі через кожні 24 тижні відносно дати рандомізації до об’єктивного прогресування хвороби.

Дослідження показало клінічно релевантне та статистично значуще поліпшення показника ВБП при застосуванні олапарибу в порівнянні з плацебо за оцінкою дослідника. Результат оцінки ВБП дослідником перевірявся за допомогою засліпленої радіологічної оцінки ВБП, яку проводила незалежна центральна лабораторія (BICR). На момент проведення аналізу ВБП проміжні дані оцінки ЗВ були неповними (21 %), відношення ризиків (ВР) було 0,95 (95 % ДІ: 0,60, 1,53; p-значення 0,9). Результати оцінки ефективності наведено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати оцінки ефективності у пацієнток із вперше діагностованим поширеним раком яєчників та мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO1

Показник Олапариб, 300 мг, два рази на добу Плацебо ВБП (зрілість даних 51 %)a Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 102:260 (39) 96:131 (73) Медіана часу (місяці) Н. д. 13,8 ВР (95 % ДІ)b 0,30 (0,23–0,41) P-значення (для двостороннього тесту) p < 0,0001 ВБП-2 (зрілість даних 31 %) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 69:260 (27) 52:131 (40) Медіана часу (місяці) Н. д. 41,9 ВР (95 % ДІ) c 0,50 (0,35–0,72) P-значення (для двостороннього тесту) p = 0,0002 TFST (зрілість даних 49 %) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 99:260 (38) 94:131 (72) Медіана часу (місяці) 51,8 15,1 ВР (95 % ДІ)c 0,30 (0,22–0,40) P-значення* (для двостороннього тесту) p < 0,0001

Н. д. – не досягнуто; ДІ – довірчий інтервал; ВБП – виживаність без прогресування;

ВБП-2 – час до другого прогресування або смерті; ЗВ – загальна виживаність; TFST – час від рандомізації до першої наступної протипухлинної терапії або смерті.

aЗа результатами оцінок методом Каплана – Мейєра частки пацієнток без прогресування захворювання через 24 і 36 місяців становили 74 % і 60 % у групі, що отримувала олапариб, і 35 % і 27 % у групі застосування плацебо. Медіана часу подальшого спостереження в обох групах становила 41 місяць.

bЯкщо значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, що включала відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини (ПВ або ЧВ) як коваріату.

cІз 94 пацієнток у групі застосування плацебо, які отримували наступну терапію, 49 (52 %) отримували інгібітор PARP.

*Без коригувань на множинність.

Оцінка ознак захворювання на момент включення пацієнток в дослідження дала результати, що узгоджувалися між підгрупами пацієнток. У пацієнток з ПВ, визначеною дослідником, ВР було 0,34 (95 % ДІ: 0,24–0,47). Медіана ВБП в групі, що отримувала олапариб, досягнута не була, а в групі застосування плацебо становила 15,3 місяця. Через 24 і 36 місяців ПВ зберігалася відповідно в 68 % і 45 % пацієнток у групі, що отримувала олапариб, і в 34 % і 22 % пацієнток у групі застосування плацебо. У пацієнток із ЧВ на момент включення в дослідження була досягнута ВБП при ВР 0,31 (95 % ДІ: 0,18, 0,52; медіана ВБП в групі, що отримувала олапариб, становила 30,9, а в групі застосування плацебо — 8,4 місяця). У пацієнток із ЧВ на момент включення в дослідження або була досягнута ПВ (у 15 % у групі, що отримувала олапариб, і в 4 % у групі застосування плацебо, через 24 місяці; ПВ зберігалася протягом 36 місяців), або зберігалася ЧВ / була стабілізація захворювання (у 43 % у групі, що отримувала олапариб, і в 15 % у групі, яка отримувала плацебо, через 24 місяці; в 17 % у групі, що отримувала олапариб, і в 15 % у групі, яка отримувала плацебо, через 36 місяців). Частки пацієнток, у яких хвороба прогресувала не більше ніж через 6 місяців після отримання хіміотерапії із застосуванням препаратів платини востаннє, становили 3,5 % в групі, що отримувала олапариб, і 8,4 % в групі, яка отримувала плацебо.

Підтримуюча терапія чутливого до препаратів платини рецидивуючого раку яєчників

Дослідження SOLO2

Безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії вивчали в рандомізованому подвійно сліпому плацебо?контрольованому дослідженні фази III в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, раком фаллопієвих труб або первинним перитонеальним раком з гермінальною мутацією гена BRCA1/2. У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії лікарським засобом Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу), що призначався до прогресування, з ефективністю плацебо в 295 пацієнток із серозним або ендометріоїдним чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників високого ступеня злоякісності (рандомізованих у співвідношенні 2:1: 196 пацієнток отримували олапариб і 99 пацієнток отримували плацебо), в яких була досягнута відповідь (ПВ або ЧВ) після завершення хіміотерапії із застосуванням препаратів платини.

У дослідження входили пацієнтки, які отримували два або більше курси терапії препаратами платини, в яких через > 6 місяців після завершення передостанньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини настав рецидив. Пацієнтки не повинні були раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібіторами PARP. Пацієнтки могли раніше, але не безпосередньо перед рандомізацією, отримувати бевацизумаб.

Усі пацієнтки на момент початку дослідження мали гермінальну мутацію гена BRCA1/2. Пацієнток з мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували шляхом дослідження крові в місцевій лабораторії чи в центральній лабораторії компанією «Міріад» (Myriad) або шляхом дослідження зразка пухлини в місцевій лабораторії. Великі перебудови гена BRCA1/2 були виявлені в 4,7 % (14/295) рандомізованих пацієнток.

Демографічні дані та вихідні характеристики у групах, що отримували олапариб і плацебо, були загалом порівнянними. Медіана віку в обох групах становила 56 років. Рак яєчників був первинною пухлиною в > 80 % пацієнток. Найбільш поширеним гістологічним типом був серозний рак (> 90 %). Ендометріоїдний рак був зафіксований у 6 % пацієнток. У групі, що отримувала олапариб, 55 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапії, а 45 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапії. У групі, що отримувала плацебо, 61 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапії, а 39 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапії. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (81 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає. Інтервали між введеннями препаратів платини були > 12 місяців у 60 % і > 6–12 місяців у 40 % пацієнток. Відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини була повною в 47 % і частковою в 53 % пацієнток. У групах, що отримували олапариб і плацебо, відповідно 17 % і 20 % пацієнток раніше приймали бевацизумаб.

Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцінював дослідник за допомогою RECIST версії 1.1. Вторинні кінцеві точки для оцінки ефективності включали ВБП-2, ЗВ, TDT, TFST, TSST і HRQoL.

У дослідженні була досягнута його первинна мета: було показано статистично значуще поліпшення показника ВБП, який оцінював дослідник, у пацієнток, які отримували олапариб, у порівнянні з пацієнтками, які отримували плацебо, при відношенні ризиків (ВР) 0,30 (95 % ДІ: 0,22–0,41; p < 0,0001; медіана 19,1 місяця в групі, що отримувала олапариб, і 5,5 місяця у групі застосування плацебо). Результат оцінки ВБП дослідником перевірявся за допомогою засліпленої радіологічної оцінки ВБП, яку проводила незалежна центральна лабораторія (ВР 0,25; 95 % ДІ: 0,18–0,35; p < 0,0001; медіана 30,2 місяця в групі, що отримувала олапариб, і 5,5 місяця у групі застосування плацебо). Через 2 роки прогресування не було в 43 % пацієнток, які отримували олапариб, і лише в 15 % пацієнток, які отримували плацебо.

Зведені результати об’єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із гермінальною мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO2 наведено в таблиці 2.

Таблиця 2

Зведені результати об’єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із гермінальною мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO2

  Показник   Олапариб, таблетки по 300 мг, два рази на добу   Плацебо ВБП (зрілість даних 63 %) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 107:196 (55) 80:99 (81) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 19,1 (16,3–25,7) 5,5 (5,2–5,8) ВР (95 % ДІ)a 0,30 (0,22–0,41) P-значення (для двостороннього тесту) p < 0,0001

aВР – відношення ризиків. Якщо значення < 1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, що включала відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини (ПВ або ЧВ) і час до прогресування захворювання (від > 6 до 12 місяців і > 12 місяців) при проведенні передостанньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини як коваріати.

ВБП – виживаність без прогресування; ДІ – довірчий інтервал

Результати оцінки за вторинними кінцевими точками TFST і ВБП-2 свідчили про стійке та статистично значуще поліпшення показників при застосуванні олапарибу в порівнянні з плацебо (таблиця 3).

Таблиця 3

Зведені результати об’єктивної оцінки за основними вторинними кінцевими точками в пацієнток з чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із термінальною мутацією гена BRCA1/2 в дослідженні SOLO2

  Показник Олапариб, таблетки по 300 мг, два рази на добу Плацебо TFST (зрілість даних 58 %) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 92:196 (47) 79:99 (80) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 27,9 (22,6–н. д.) 7,1 (6,3–8,3) ВР (95 % ДІ)a 0,28 (0,21–0,38) P-значення* (для двостороннього тесту) p < 0,0001 ВБП-2 (зрілість даних 40 %) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 70:196 (36) 49:99 (50) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) Н. д. (24,1–н. д.) 18,4 (15,4–22,8) ВР (95 % ДІ)a 0,50 (0,34–0,72) P-значення (для двостороннього тесту) p = 0,0002

Без коригувань на множинність.

Н. д. – не досягнуто; ДІ – довірчий інтервал; ВБП-2 – час від рандомізації до другого прогресування або смерті; TFST – час від рандомізації до початку першої наступної терапії або смерті.

aВР – відношення ризиків. Якщо значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, що включала відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини (ПВ або ЧВ) і час до прогресування захворювання (від > 6 до 12 місяців і > 12 місяців) при проведенні передостанньої хіміотерапії із застосуванням лікарських засобів платини як коваріати.

З-поміж включених в дослідження пацієнток з пухлиною, що піддавалася вимірюванню (з цільовими ураженнями на момент початку дослідження), об’єктивна відповідь була досягнута в 41 % пацієнток у групі, що отримувала Лінпарзу, і в 17 % пацієнток у групі застосування плацебо. З-поміж пацієнток, які отримували лікування Лінпарзою та були включені в дослідження з ознаками захворювання (з цільовими або нецільовими ураженнями на момент початку дослідження), в 15,0 % була досягнута повна відповідь, а з-поміж пацієнток, які отримували плацебо, повна відповідь була в 9,1 %.

Під час аналізу ВБП медіана тривалості лікування становила 19,4 місяця у групі, що отримувала олапариб, і 5,6 місяця у групі застосування плацебо. Більшість пацієнток продовжували приймати олапариб у початковій дозі (300 мг два рази на добу). Частота випадків припинення лікування, зменшення дози, відміни лікарського засобу через виникнення побічного явища становила відповідно 45,1 %, 25,1 % і 10,8 %. Найчастіше лікування припиняли протягом перших 3 місяців, а дозу зменшували протягом перших 3–6 місяців лікування. Побічними реакціями, що найчастіше призводили до припинення лікування або зменшення дози, були анемія, нудота та блювання.

Результати, про які повідомляли пацієнтки (PRO), оцінювали за зміною відносно вихідного рівня індексу результатів дослідження (TOI) за допомогою опитувальника для функціональної оцінки протипухлинної терапії при раку яєчників (FACT?O). Жодних відмінностей в результатах оцінки між пацієнтками, які отримували олапариб, і пацієнтками, які отримували плацебо, не виявлено.

Study 19 (D0810C00019)

У великому рандомізованому подвійно сліпому плацебо?контрольованому дослідженні фази II (Study 19) вивчали безпеку та ефективність олапарибу як засобу підтримуючої терапії при його застосуванні для лікування пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників, включаючи рак фаллопієвих труб або первинний перитонеальний рак, після проведення двох або більше курсів хіміотерапії препаратами платини. У дослідженні порівнювали ефективність підтримуючої терапії лікарським засобом Лінпарза, капсулами (400 мг [8 капсул по 50 мг] два рази на добу). що приймалися до прогресування захворювання, з плацебо в 265 пацієнток (136 з яких отримували олапариб і 129 — плацебо) з чутливим до препаратів платини рецидивуючим серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності, в яких була досягнута відповідь (ПВ або ЧВ) після завершення хіміотерапії препаратами платини. Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцінював дослідник за допомогою RECIST версії 1.0. Вторинні кінцеві точки для оцінки ефективності включали ЗВ, частоту контролю захворювання (ЧКЗ), що визначалася як підтверджені ПВ/ЧВ + СЗ (стабільне захворювання), HRQoL (пов’язана зі здоров’ям якість життя) та симптоми, пов’язані з захворюванням. Також пошуковими методами проводили оцінки TFST і TSST.

У дослідження були набрані пацієнтки, в яких через > 6 місяців після завершення передостанньої хіміотерапії із застосуванням препаратів платини настав рецидив. Для включення пацієнтки в дослідження підтвердження наявності мутації гена BRCA1/2 не було потрібним (мутаційний статус гена BRCA в деяких пацієнток визначали ретроспективно). Пацієнтки не повинні були раніше отримувати жодного лікування олапарибом або іншими інгібіторами PARP. Пацієнтки могли раніше, але не безпосередньо перед рандомізацією, отримувати бевацизумаб. Після прогресування захворювання при прийомі олапарибу повторно олапариб не призначався.

Пацієнток з мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували шляхом дослідження гермінальних мутацій у крові в місцевій лабораторії чи в центральній лабораторії компанією «Міріад» (Myriad) або шляхом дослідження зразка пухлини методом компанії «Фаундейшн Медісін» (Foundation Medicine). Великі перебудови гена BRCA1/2 були виявлені в 7,4 % (10/136) рандомізованих пацієнток.

Демографічні дані та вихідні характеристики у групах, що отримували олапариб і плацебо, були загалом порівнянними. Медіана віку в обох групах становила 59 років. Рак яєчників був первинною пухлиною у 86 % пацієнток. У групі, що отримувала олапариб, 44 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії терапії, а 56 % раніше отримували 3 або більше лінії терапії. У групі, що отримувала плацебо, 49 % пацієнток раніше отримали лише 2 лінії хіміотерапії, а

51 % раніше отримували 3 або більше лінії хіміотерапії. Більшість пацієнток мали функціональний статус 0 за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (77 %). Даних про пацієнток з функціональним статусом 2–4 немає. Інтервали між введеннями препаратів платини були > 12 місяців у 60 % і > 6–12 місяців у 40 % пацієнток. Відповідь на попередню хіміотерапію препаратами платини була повною в 45 % і частковою в 55 % пацієнток. У групах, що отримували олапариб і плацебо, відповідно 6 % і 5 % пацієнток раніше приймали бевацизумаб.

У дослідженні була досягнута його первинна мета: в загальній популяції відмічалося статистично значуще поліпшення показника ВБП у пацієнток, які отримували олапариб, у порівнянні з пацієнтками, які отримували плацебо, при відношенні ризиків (ВР) 0,35 (95 % ДІ: 0,25–0,49; p < 0,00001; медіана 8,4 місяця у групі, що отримувала олапариб, і 4,8 місяця у групі застосування плацебо). Як показала фінальна оцінка ЗВ (дата закриття бази даних: 09 травня 2016 року), зрілість даних 79 %, відношення ризиків між групами, що отримували олапариб і плацебо, було 0,73 (95 % ДІ: 0,55–0,95; p = 0,02138 [не відповідало заданому рівню значущості < 0,0095]; медіана 29,8 місяця у групі, що отримувала олапариб, і 27,8 місяця у групі застосування плацебо). Лікування протягом ≥ 2 років отримували 23,5 % (n = 32/136) пацієнток у групі застосування олапарибу, і 3,9 % (n = 5/128) пацієнток у групі плацебо. Незважаючи на обмеженість кількості пацієнток, лікування протягом ≥ 5 років отримували 13,2 % (n = 18/136) пацієнток у групі застосування олапарибу і 0,8 % (n = 1/128) пацієнток у групі плацебо.

Провівши попередньо запланований аналіз підгруп, з’ясували, що пацієнтки з раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 (n = 136, 51,3 %, зокрема 20 пацієнток із соматичною мутацією BRCA1/2 в пухлині) складали підгрупу, що отримала найбільшу клінічну користь від підтримуючої монотерапії олапарибом. Кращий ефект, хоча й менший, також спостерігали в пацієнток з геном BRCA1/2 дикого типу / його варіантами невизначеної значущості (BRCA1/2 wt/VUS). Стратегії проведення множинних оцінок у підгрупах не було.

Зведені результати об’єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt/VUS у Study 19, наведені в таблиці 4. Результати, отримані в усіх пацієнток у Study 19, наведені в таблиці 4.

Таблиця 4

Зведені результати об’єктивної оцінки за первинною кінцевою точкою в усіх пацієнток і пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt у Study 19

    Показник Усі пацієнткиa З мутацією гена BRCA1/2? З варіантом BRCA1/2 wt Олапариб, капсули по 400 мг, два рази на добу Плацебо Олапариб, капсули по 400 мг, два рази на добу Плацебо Олапариб, капсули по 400 мг, два рази на добу Плацебо ВБП (дата закриття бази даних: 30 червня 2010 року) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 60:136 (44) 94:129 (73) 26:74 (35) 46:62 (74) 32:57 (56) 44:61 (72) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 8,4 (7,4–11,5) 4,8 (4,0–5,5) 11,2 (8,3–н. д.) 4,3 (3,0–5,4) 7,4 (5,5–10,3) 5,5 (3,7–5,6)   ВР (95 % ДІ)b 0,35 (0,25–0,49) 0,18 (0,10–0,31) 0,54 (0,34–0,85) P-значення (для двостороннього тесту) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00745

ВБП – виживаність без прогресування; ДІ – довірчий інтервал; н. д. – не досягнуто.

Усі пацієнтки належать до таких підгруп: підгрупа з мутацією гена BRCA1/2, підгрупа з варіантом BRCA1/2 wt/VUS і підгрупа з невідомим статусом мутацій гена BRCA1/2 (11 пацієнток з невідомим статусом мутацій не включені в таблицю як окрема підгрупа).

bВР – відношення ризиків. Якщо значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса з такими факторами, як терапія, етнічна приналежність, чутливість до препаратів платини та відповідь на останню терапію препаратами платини.

Зведені результати об’єктивної оцінки за основними вторинними кінцевими точками в пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt у Study 19 наведені в таблиці 5. Результати, отримані в усіх пацієнток у Study 19, наведені в таблиці 5.

Таблиця 5

Зведені результати об’єктивної оцінки за основними вторинними кінцевими точками в усіх пацієнток і пацієнток із чутливим до препаратів платини рецидивуючим раком яєчників із мутацією гена BRCA1/2 і варіантом BRCA1/2 wt у Study 19

    Показник Усі пацієнткиa З мутацією гена BRCA1/2 З варіантом BRCA1/2 wt Олапариб, капсули по 400 мг, два рази на добу Плацебо Олапариб, капсули по 400 мг, два рази на добу Плацебо Олапариб, капсули по 400 мг, два рази на добу Плацебо ЗВ (дата закриття бази даних 09 травня 2016 року) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 98:136 (72) 112:129 (87) 49:74 (66) 50:62 (81) 45:57 (79) 57:61 (93) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 29,8 (26,9–35,7 27,8 (24,9–33,7)   34,9 (29,2–54,6) 30,2 (23,1–40,7) 24,5 (19,8–35,0) 26,6 (23,1–32,5) ВР (95 % ДІ)b 0,73 (0,55–0,95)   0,62 (0,42–0,93) 0,84 (0,57–1,25) P-значення* (для двостороннього тесту) p = 0,02138 p = 0,02140 p = 0,39749 TFST(дата закриття бази даних 09 травня 2016 року) Кількість подій: загальна кількість пацієнток (%) 106:136 (78) 124:128 (97) 55:74 (74) 59:62 (95) 47:57 (83) 60:61 (98) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 13,3 (11,3–15,7) 6,7 (5,7–8,2) 15,6 (11,9–28,2) 6,2 (5,3–9,2) 12,9 (7,8–15,3) 6,9 (5,7–9,3) ВР (95 % ДІ)b 0,39 (0,30–0,52) 0,33 (0,22–0,49) 0,45 (0,30–0,66) P-значення* (для двостороннього тесту) p < 0,00001 p < 0,00001 p = 0,00006

ЗВ – загальна виживаність; ДІ – довірчий інтервал; TFST – час від рандомізації до початку першої наступної терапії або смерті.

*Стратегії проведення множинних оцінок у підгрупах або для аналізу TFST у всіх пацієнток не було.

aУсі пацієнтки належать до таких підгруп: підгрупа з мутацією гена BRCA1/2, підгрупа з варіантом BRCA1/2 wt і підгрупа з невідомим мутаційним статусом гена BRCA1/2 (11 пацієнток з невідомим мутаційним статусом не включені в таблицю як окрема підгрупа).

bВР — відношення ризиків. Якщо значення <1, олапариб є більш ефективним. Аналіз проводили за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса з такими факторами, як терапія, етнічна приналежність, чутливість до препаратів платини та відповідь на останню терапію препаратами платини.

cПриблизно чверть пацієнток, які отримували плацебо, в підгрупі з мутацією гена BRCA(14/62; 22,6 %) потім отримували інгібітор PARP.

Під час аналізу ВБП медіана тривалості лікування становила 8 місяців у групі, що отримувала олапариб, і 4 місяців у групі плацебо. Більшість пацієнток продовжували приймати олапариб у початковій дозі (400 мг два рази на добу). Частота випадків припинення лікування, зменшення дози, відміни лікарського засобу через виникнення побічного явища становила відповідно 34,6 %, 25,7 % і 5,9 %. Найчастіше припиняли лікування та зменшували дозу протягом перших 3 місяців лікування. Побічними реакціями, що найчастіше призводили до припинення лікування або зменшення дози, були нудота, анемія, блювання, нейтропенія та втома. Частота виникнення побічних реакцій у формі анемії становила 22,8 % (≥ 3-го ступеня за CTCAE, 7,4 %).

Результати, про які повідомляли пацієнтки (PRO), оцінювали за частотою поліпшень і погіршень за індексом результатів дослідження (TOI) і загальним балом оцінки раку яєчників за допомогою опитувальника для функціональної оцінки протипухлинної терапії (FACT?O). Жодних відмінностей в результатах оцінки між пацієнтками, які застосовували олапариб, і пацієнтками, які отримували плацебо, не виявлено.

HER2-негативний метастатичний рак молочної залози з гермінальною мутацією гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (дослідження D0819C00003)

Безпеку і ефективність застосування олапарибу пацієнтам з HER2-негативним метастатичним раком молочної залози з гермінальними мутаціями гена BRCA1/2 (gBRCA1/2) вивчали в рандомізованому відкритому контрольованому дослідженні фази III (OlympiAD). У цьому дослідженні 302 пацієнти із задокументованою патогенною або підозрюваною патогенною гермінальною мутацією гена BRCA були рандомізовані у співвідношенні 2:1 й отримували лікарський засіб Лінпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два рази на добу) або вибрану лікарем хіміотерапію (капецитабін, 42 %, ерибулін, 35 %, або вінорельбін, 17 %) до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту. Пацієнтів з мутаціями гена BRCA1/2 ідентифікували шляхом дослідження гермінальних мутацій у крові в місцевій лабораторії чи в центральній лабораторії компанії «Міріад» (Myriad). Пацієнтів стратифікували за отриманням раніше курсів хіміотерапії метастатичного раку молочної залози (так/ні), гормон-рецептор-позитивного та потрійного негативного раку молочної залози (ТНРМЗ), попереднім застосуванням препаратів платини для лікування раку молочної залози (так/ні). Первинною кінцевою точкою була ВБП, яку оцінювали засліпленим методом у незалежній центральній лабораторії (BICR) за допомогою RECIST версії 1.1. Вторинні кінцеві точки включали ВБП-2, ЗВ, частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ) і пов’язану зі здоров’ям якість життя (HRQoL).

Пацієнтам мало проводитися лікування антрацикліном, якщо він не був протипоказаний, і таксаном у складі (нео)ад’ювантної терапії або терапії метастатичного ураження. Пацієнти з гормон-рецептор-позитивними (ER- та/або PgR-позитивними) пухлинами мали отримувати хоча б одну лінію ендокринної терапії (ад’ювантну або терапію метастатичного ураження), після якої в них мало бути прогресування захворювання, або в них повинно було бути захворювання, що, на думку їхнього лікаря, не піддавалося ендокринній терапії. Попередня терапія препаратами платини могла застосовуватися для лікування метастатичного ураження за умови, що під час лікування препаратами платини не було ознак прогресування хвороби, та як (нео)ад’ювантна за умови, що востаннє лікарський засіб приймався не менше ніж за 12 місяців до рандомізації. Раніше отримувати лікування інгібітором PARP, зокрема олапарибом, було заборонено.

Демографічні дані і вихідні характеристики у групах лікування, що отримували олапариб і лікарський засіб порівняння, були загалом порівнянними (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Демографічні дані та вихідні характеристики пацієнтів у дослідженні OlympiAD

 

  Показник Олапариб, 300 мг, два рази на добу n = 205 Хіміотерапія n = 97 Вік, у роках (медіана) 44 45 Стать (%) Жінки 200 (98) 95 (98) Чоловіки 5 (2) 2 (2) Расова приналежність (%) Європеоїдна раса 134 (65) 63 (65) Азіатського походження 66 (33) 28 (29) Інші 5 (2) 6 (6) Функціональний статус за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (%) 0 148 (72) 62 (64) 1 57 (28) 35 (36) Загальна класифікація за типами Метастатичний рак 205 (100) 97 (100) Місцевопоширений рак 0 0 Вперше діагностований метастатичний рак молочної залози (%) 26 (13) 12 (12) Гормон-рецепторний статус (%) Гормон-рецептор-позитивний 103 (50) 49 (51) ТНРМЖ (Тричі негативний рак молочної залози) 102 (50) 48 (49) З гермінальною мутацією гена BRCA (gBRCA) (%) gBRCA1 117 (57) 51 (53) gBRCA2 84 (41) 46 (47) gBRCA1 і gBRCA2 4 (2) 0 ≥ 2 метастатичних осередків (%) 159 (78) 72 (74) Локалізація метастазів (%) Лише метастази в кістки 16 (8) 6 (6) Інші 189 (92) 91 (94) Пухлина, що піддається вимірюванню (%) 167 (82) 66 (68) Прогресуюче захворювання під час рандомізації (%) 159 (78) 73 (75) Стадія пухлини на момент визначення діагнозу Високодиференційована (G1) 5 (2) 2 (2) Помірно диференційована (G2) 52 (25) 23 (24) Низькодиференційована (G3) 108 (53) 55 (57) Недиференційована (G4) 4 (2) 0 Не піддається оцінці (GX) 27 (13) 15 (16) Немає даних 9 (4) 2 (2) Кількість попередніх ліній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози (%) 0 68 (33) 31 (32) 1 80 (39) 42 (43) 2 57 (28) 24 (25) Попередня терапія із застосуванням препаратів платини (%) 60 (29) 26 (27) (нео)ад’ювантна терапія 15 (7) 7 (7) терапія метастатичного ураження 43 (21) 14 (14) (нео)ад’ювантна терапія та терапія метастатичного ураження 3 (1) 1 (1) Попереднє лікування антрацикліном (нео)ад’ювантна терапія 169 (82) 76 (78) терапія метастатичного ураження 41 (20) 16 (17) Попереднє лікування таксаном (нео)ад’ювантна терапія 146 (71) 66 (68) терапія метастатичного ураження 107 (52) 41 (42) Попереднє лікування антрацикліном і таксаном 204 (99,5) 96 (99)

У групах, що отримували досліджуваний лікарський засіб і лікарський засіб порівняння, відповідно 0,5 % і 8 % пацієнтів отримували наступну терапію інгібітором PARP. Відповідно 29 % і 42 % пацієнтів отримували наступну терапію препаратами платини.

У пацієнтів, які отримували олапариб, у порівнянні з тими, хто отримував лікарський засіб порівняння, було показане статистично значуще поліпшення показника ВБП, що була первинною кінцевою точкою для оцінки ефективності (див. таблицю 7).

Таблиця 7

Зведені дані про основні результати оцінки ефективності в пацієнтів з HER2-негативним метастатичним раком молочної залози з гермінальною мутацією гена BRCA1/2 у дослідженні OlympiAD

Показник Олапариб, 300 мг, два рази на добу Хіміотерапія ВБП (зрілість даних 77 %), дата закриття бази даних 09 грудня 2016 року Кількість подій: загальна кількість пацієнтів (%) 163:205 (80) 71:97 (73) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 7,0 (5,7–8,3) 4,2 (2,8–4,3) ВР (95 % ДІ) 0,58 (0,43–0,80) P-значення (для двостороннього тесту)a p = 0,0009 ВБП-2 (зрілість даних 65 %), дата закриття бази даних 25 вересня 2017 рокуb Кількість подій: загальна кількість пацієнтів (%) 130:205 (63) 65:97 (67) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 12,8 (10,9–14,3) 9,4 (7,4–10,3) ВР (95 % ДІ) 0,55 (0,39–0,77) P-значення (для двостороннього тесту)a p = 0,0005 ЗВ (зрілість даних 64 %), дата закриття бази даних 25 вересня 2017 року Кількість подій: загальна кількість пацієнтів (%) 130:205 (63) 62:97 (64) Медіана часу (місяці) (95 % ДІ) 19,3 (17,2–21,6)c 17,1 (13,9–21,9) ВР (95 % ДІ) 0,90 (0,66–1,23) P-значення (для двостороннього тесту)a p = 0,5131 Підтверджена ЧОВ, дата закриття бази даних 09 грудня 2016 року Кількість пацієнтів, в яких була зафіксована об’єктивна відповідь: загальна кількість пацієнтів з пухлиною, що піддавалася вимірюванню (%) 87: 167 (52)d 15:66 (23) 95 % ДІ 44,2–59,9 13,3–34,7 Тривалість відповіді, дата закриття бази даних 09 грудня 2016 року Медіана, місяці (95 % ДІ) 6,9 (4,2, 10,2) 7,9 (4,5, 12,2)

Аналоги:

• Линпарза капс.твер.50мг №448 (112х4) фл.
• Линпарза капс.тв.50мг №448
• Линпарза капс.тверд.50мг №448 (112х4) фл.
• Линпарза таб.п/о150мг№56(8x7)
• Линпарза табл.п/п/о 150мг №56