Главная » Каталог лекарств

Цивалган таб покр пл/о 450мг №10

МНН:  Валганцикловир

Первый дженерик оригинального препарата Вальцит (МНН Валганцикловир)

Регистрационный номер: ЛП-003056 от 24.06.2015

Торговое название препарата: Цивалган

Международное непатентованное название: валганцикловир

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

CОСТАВ:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Состав ядра таблетки:

Активное вещество: валганцикловира гидрохлорид – 496,30 мг, соответствует валганцикловиру – 450,00 мг.

Вспомогательные вещества: повидон – 28,80 мг; винная кислота – 21,60 мг; маннитол – 144,50 мг; кросповидон – 14,40 мг; натрия стеарилфумарат –
14,40 мг.

Состав оболочки таблетки: поливиниловый спирт – 9,20 мг; титана диоксид – 5,58 мг; макрогол 3350 – 4,65 мг; тальк – 3,40 мг; краситель железа оксид желтый – 0,08 мг; краситель железа оксид красный – 0,08 мг; краситель железа оксид черный – 0,01 мг.

Описание: таблетки овальной, двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской на одной стороне и тиснением «f» на другой. На поперечном срезе – ядро от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное средство

Код АТХ: J05AB14

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет реплика­цию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса – 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения или очень ограниченному удлинению вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50 % (IC50), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л
(3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и впервые выявленным
ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46 % до 7 % через 4 недели лечения валганцикловиром.

Эффективность

Лечение ЦМВ-ретинита

Клинические исследования были проведены у пациентов со СПИДом и
ЦМВ-ретинитом. Валганцикловир продемонстрировал одинаковую клиническую эффективность в индукционной терапии ЦМВ-ретинита по сравнению с внутривенным ганцикловиром.                                                                                  

Применение валганцикловира позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) ганцикловира коррелирует с промежутком времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Профилактика ЦМВ-инфекции

Частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-синдром + инвазивная инфекция тканей) в течение первых 6 месяцев после трансплантации сердца, печени, почки у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (ЦМВ-позитивный донор (D+)/ЦМВ-негативный реципиент(R-) (D+/R-)) составила 12,1 % в группе пациентов, получавших  валганцикловир (900 мг в сутки), и 15,2 % в группе пациентов, получавших ганцикловир внутрь (1000 мг 3 раза в сутки) с 10 по
100 день после трансплантации. Большая часть случаев пришлась на период после отмены профилактической терапии (после 100-го дня посттрансплантационного периода). При этом случаи развития ЦМВ-инфекции в группе лечения валганцикловиром появлялись позже, чем в группе лечения ганцикловиром. Частота острого отторжения трансплантата в первые 6 месяцев составила 29,7 % в группе пациентов, получавших валганцикловир, и 36 % в группе пациентов, получавших ганцикловир.

Увеличение продолжительности приема 900 мг валганцикловира до 200-го дня после трансплантации почек у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции (D+/R-) сопровождалось большей эффективностью предотвращения
ЦМВ-инфекции в первые 12 месяцев после трансплантации по сравнению с приемом 900 мг валганцикловира до 100-го дня после трансплантации.

Частота выживаемости трансплантата через 12 месяцев составила 98,1 % в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 98,2 % в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня. Частота острого отторжения трансплантата, подтвержденного биопсией, в первые 12 месяцев составила 17,2 % в группе пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня, и 11,0 % в группе пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирус­ным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Лечение ЦМВ-ретинита                                                                      

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 ме­сяцев лечения валганцикловиром соответственно в
2,2 %, 6,5 %, 12,8 % и 15,3 % лейкоцитов выяв­ляются мутации UL97.

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:

отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-ый день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловира, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1,9 %);

отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у паци­ентов, рандомизированных в группу валганцикловира с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ган­цикловир перорально, в 
6,9 %.

Доклинические данные по безопасности

Результаты исследований канцерогенности валганцикловира на мышах соответствуют положи­тельным результатам таких же исследований ганцикловира. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках лимфомы мышей и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Учитывая быстрое и полное преобразование препарата в ганцикловир, дополнительные иссле­дования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности (см. раздел «Особые указания»). У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератоген­ный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.

Данные, полученные в модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

 

 

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов, у пациентов, больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом, и после трансплантации солидных органов.

Параметрами, определяющими экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира, являются биодоступность и функция почек. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в стенке кишечника и быстро метаболизируется в печени с образованием ганцикловира. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60 %. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и носит кратковременный характер. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC24) и максимальная концентрация (Сmах) составляют примерно 1 % и 3 % от таковых ганцикловира, соответственно.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир принимают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастают как средний показатель AUC24 (примерно на 30 %), так и средний показатель Сmах (примерно на 14 %) ганцикловира. Следовательно, валганцикловир рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками плазмы крови не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы крови при концентрациях пре­парата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2 %. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения составил 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира, других метаболитов не выявлено. После однократного приема внутрь 1000 мг меченного радиоактивным изотопом ган­цикловира показатель радиоактивности ни одного из метаболитов в кале или моче не превышал
1-2 %.

Выведение 

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5 ± 22 % сис­темного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения в терминальной фа­зе. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см. подразде­л «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы» и раздел «Особые указания»).

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим транс­плантатом печени в открытом исследовании с 4-х компонентным перекрестным дизайном. Аб­солютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира (при однократном приеме препарата в дозе 900 мг после еды), составила примерно 60 %, что совпадает с показате­лем у других групп пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после внут­ривенного введения ганцикловира в дозе
5 мг/кг пациентам, перенесшим пересадку печени.

 

Показания к применению

Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов, больных СПИДом.                         

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у пациентов из группы риска.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому из компонентов пре­парата. Из-за сходного химического строения ацикловира, валацикловира и валганцикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратами.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел «Особые указания»).

Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.

Детский возраст до 18 лет.           

С осторожностью 

Пожилой возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром не проводились из-за быстрого и полного преобразования валганцикловира в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»).

Во время лечения валганцикловиром женщинам детородного возраста следует рекомендо­вать использовать надежные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»).

Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. При беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным мо­локом и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Таким образом, решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания следует принимать на основании оценки потенциального положительного эффекта лечения для кормящей матери и риска для грудного ребенка.

Способ применения и дозы

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозиро­вания.

Стандартный режим дозирования

Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы «Всасывание» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцик­ловира в случае приема валганцикловира в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы «Особые указания» и «Передозировка»).

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза валганцикловира составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел «Особые указания»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг
(2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел «Индукционная терапия ЦМВ-ретинита» раздела «Способ применения и дозы»).

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг   (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию по 200-е сутки посттрансплантационного периода.

Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию валганцикловиром в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию по 100-е сутки посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью                    

Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или клиренса креатинина. Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от кли­ренса креатинина, как это показано в таблице, представленной ниже (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Особые указания»).

Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:

(140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])

для мужчин = ————————————————————————

             (72) х (0,011 х концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])

для женщин = 0,85 х показатель для мужчин

Клиренс креатинина (мл/мин)

Доза для индукционнойтерапии

Доза для поддерживающейтерапии/профилактики

≥60

900 мг 2 раза в сутки

900 мг 1 раз в сутки

40-59

450 мг 2 раза в сутки

450 мг 1 раз в сутки

25-39

450 мг 1 раз в сутки

450 мг каждые 2 дня

10-24

450 мг каждые 2 дня

450 мг 2 раза в неделю

<10

не рекомендуется

не рекомендуется

Пациенты с печеночной едостаточностью.

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией.

У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лей­копении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в слу­чае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и безопасность не установлены.

Пациенты детского возраста

Валганцикловир не рекомендуются для применения у детей и подростков до
18 лет, так как эф­фективность и безопасность применения у данной возрастной группы в со­ответствующих контролируемых клинических исследованиях не установлена.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, связан­ные с приемом ганцикловира, являются ожидаемыми для валганцикловира. Все нежелатель­ные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом

Профили безопасности валганцикловира и ганцикловира при внутривенном введении в течение 28 дней были одинаковыми. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, нейтропения и лихорадка. У пациентов, получавших валганцикловир перорально, чаще отмечался кандидоз слизистой оболочки полости рта, головная боль и слабость, а при терапии ганцикло­виром внутривенно - тошнота и нежелательные явления в месте инъекции (флебит и тромбоф­лебит) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Доля пациентов с отдельными нежелательными явлениями, возникавшими во время рандомизированной фазы исследования.               

Нежелательное явление

Группа пациентов, полу­чавших валганцикловир N=79

Группа пациентов, получав­ших ганцикловир внутривенно N=79

Диарея

 

16 %

10 %

Кандидоз слизистой оболоч­ки полости рта

11 %

 

6 %

Головная боль

9 %

5 %

Слабость

8 %

4 %

Тошнота

8 %

14 %

Флебит и тромбофлебит

-

6 %

 

 

В следующей таблице (см. таблицу 2) представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥ 5%, полученные в клинических исследованиях по применению валганцикловира либо у пациентов с ЦМВ-ретини­том, либо у пациентов после трансплантации солидных органов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезно­сти и связи с приемом препарата у больных с ЦМВ-ретинитом являлись: диарея (38 %), лихорад­ка (26 %), тошнота (25 %), нейтропения (24 %) и анемия (22 %). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у больных с ЦМВ-ретинитом были: нейтропения (21 %), анемия (14 %), диарея (13 %) и тошнота (9 %).

Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов

В таблице 2 представлены нежелательные явления (вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата) с частотой возникновения ≥ 5 %, полученные в клинических исследованиях (вплоть до 28 дней после исследования) у пациентов после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир перорально, начиная прием препаратов в течение 10 дней после трансплантации и продолжая прием по   100-е сутки посттрансплантационного пе        риода.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (% пациентов) вне зависимости от их серьезно­сти и связи с приемом валганцикловира у пациентов после трансплантации солидных органов являлись: диарея (30 %), тремор (28 %), отторжение трансплантата (24 %), тошнота (23 %), головная боль (22 %), отеки нижних конечностей (21 %), запор (20 %), боли в спине (20 %), бессонница
(20 %), повышение артериального давления (18 %), рвота (16 %). Данные явления встречались с такой же частотой и при пероральном приеме ганцикловира. Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Нежелательными явлениями, которые встречались у больных после трансплантации солидных органов с частотой ≥ 2 % и не были отмечены в группе больных с ЦМВ-ретинитом, были: повышение артериального давления (18 %), гиперкреатининемия (10 %), гиперкалиемия (14 %), нарушение функции печени (9 %). Данные явления встречаются с такой же частотой при пероральном приеме ганцикловира и мо­гут рассматриваться как проявление основного заболевания.

Наиболее частыми нежелательными реакциями вне зависимости от серьезности, но по мнению исследователей связанными с приемом препарата (отдаленная, вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов (прием по 100-е сутки посттранспланта­ционного периода), были: лейкопения (9 %), диарея (7 %), тошнота (6 %), нейтропения (5 %).

Таблица 2. Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), возникавшими у ≥ 5% пациентов с ЦМВ-ретинитом или после трансплантации солидных органов в клинических исследованиях при терапии валганцикловиром или ганцикловиром.

Системы организма/ описание НЯ

Пациенты с ЦМВ-ретинитом

Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение по 100-е сутки посттрансплантационного периода

Валганцикловир

(n=370)

Валганцикловир

(n=244)

Ганцикловир перорально (n=126)

%

%

%

Со стороны пищеварительной системы

Диарея

38

30

29

Тошнота

25

23

23

Рвота

20

16

14

Боли в животе

13

14

14

Запор

6

20

20

Боли в верхних отде­лах живота

6

9

6

Диспепсия

4

12

10

Вздутие живота

2

6

6

Асцит

-

9

6

Нарушение функции печени

3

9

11

Со стороны организма в целом

Лихорадка

26

13

14

Утомляемость

20

13

15

Отеки нижних конеч­ностей

5

21

16

Боли

3

5

7

Отеки

1

11

9

Периферические отеки

1

6

7

Слабость

4

6

6

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

24

8

3

Анемия

22

12

15

Тромбоцитопения

5

5

5

Лейкопения

4

14

7

Инфекционные осложнения

Кандидоз слизистой оболочки полости рта

20

3

3

Фарингит/ назофарингит

12

4

8

Синусит

10

3

-

Инфекции верхних дыхательных путей

9

7

7

Грипп

9

-

-

Пневмония

7

4

2

Бронхит

6

-

1

Пневмоцистная пнев­мония

6

-

-

Инфекции мочевыво­дящих путей

5

11

9

Со стороны нервной системы

Головная боль

18

22

27

Бессонница

14

20

16

Периферическая

нейропатия

7

1

1

Парестезии

6

5

5

Тремор

2

28

25

Головокружение (кро­ме вертиго)

9

10

6

Депрессия

9

7

6

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Дерматит

18

4

5

Ночная потливость

7

3

4

Зуд

6

7

4

Угри

<1

4

6

Со стороны дыхательной системы

Кашель

16

6

8

Одышка

9

11

10

Продуктивный кашель

5

2

2

Выделения из носа

2

4

6

Плевральный выпот

<1

7

8

Со стороны органов чувств

Отслойка сетчатки

13

-

-

Нечеткое зрение

6

1

4

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Боли в спине

8

20

15

Артралгия

6

7

7

Судороги в мышцах

2

6

11

Боли в конечностях

3

5

7

Со стороны мочевыделительной системы

Почечная недостаточ­ность

1

7

12

Дизурия

2

7

6

Со стороны иммунной системы

Реакция отторжения трансплантата

-

24

30

Со стороны обмена веществ

Анорексия

5

3

-

Кахексия

5

-

-

Снижение аппетита

8

4

5

Дегидратация

6

5

6

Снижение массы тела

9

3

3

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления

1

3

8

Повышение артериального давления

3

18

15

Лабораторные показатели

Гиперкалиемия

<1

14

14

Гипокалиемия

2

8

8

Гипомагниемия

<1

8

8

Гипергликемия

1

6

7

Гипофосфатемия

<1

9

6

Гипокальциемия

<1

4

6

Гиперкреатинин-емия

1

10

14

Послеоперационные осложнения

Послеоперацион-ные

осложнения

1

12

8

Боли в послеоперацион-ном периоде

2

13

7

Инфицирование послеоперацион-ной раны

1

11

6

Увеличение частоты необходимости дрени­рования

-

5

9

Плохое заживление послеоперацион-ной раны

<1

5

6

 

 

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 5 % в трех клинических исследовани­ях и не указанные выше.

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного моз­га, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с разви­тием тромбоцитопении.

Со стороны мочеполовой системы: снижение клиренса креатинина.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психотические рас­стройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) чаще встречается у пациентов с ЦМВ-ретинитом (16 %), чем у пациентов, получающих валганцикловир (5 %) или пероральный ганцикловир (3 %) после трансплантации солидных органов (по 100-е сутки посттрансплантационного периода). У пациентов, получающих как валганцикловир, так и ганцикловир перо­рально после трансплантации солидных органов, по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом наблюда­ется более значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек характерно для пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов.

Общий профиль безопасности валганцикловира не меняется при увеличении периода профи­лактического применения до 200 дней у пациентов после пересадки почки из группы риска.

Таблица 3. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира.

 

Изменения лабора­торных показателей

Пациенты с ЦМВ-ретинитом

Пациенты после трансплантации солидных ор­ганов

 

Валганцикловир (n=370)

Валганцикловир

(n=244)

Ганцикловир перорально (n=126)

 

%

%

%

Нейтропения (абсо­лютное число нейтрофилов/мкл)

<500

16

5

3

500 - <750

17

3

2

750-<1000

17

5

2

Анемия (гемоглобин г/л)

<65

7

1

2

65 - <80

10

5

1

80 - <95

14

31

25

Тромбоцитопения (число тромбоци­тов/мкл)

<25000

3

0

2

25000 - <50000

5

1

3

50000 - <100000

21

18

21

Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

>2,5

2

14

21

>1,5-2,5

11

45

47

 

 

Опыт применения ганцикловира

Поскольку валганцикловир быстро метаболизируется с образованием ганцикловира, ниже приводятся нежелательные явления, отмеченные при лечении ганцикловиром и не упомянутые выше.

Со стороны пищеварительной системы: холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотече­ние, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Со стороны организма в целом: астения; бактериальные, грибковые и вирусные инфекции; не­домогание; мукозит; реакция фотосенсибилизации; дрожь; сепсис.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, сухость кожи, потливость, кра­пивница.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нарушения сна, амнезия, чувство тревоги, атаксия, кома, сухость во рту, эмоциональные расстройства, гиперкинетический син­дром, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глаз­ных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, шум в ушах, нарушение зрения, изменения в стекловидном теле.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в том числе желудочковые, мигрень, фле­бит, тахикардия, тромбофлебит глубоких вен, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Опыт постмаркетингового применения препарата

Опыт применения ганцикловира

Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе по­стмаркетингового применения ганцикловира (перорально или внутривенно), не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с пре­паратом. Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцик­ловир, эти побочные реакции могут развиться: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

Нежелательные явления, описанные при постмаркетинговом применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались при проведении клинических исследований валганцикловира и ганцикловира.

Передозировка

У одного взрослого пациента при применении валганцикловира в течение нескольких дней в дозах не менее чем 10-кратно превышающих рекомендованные с учетом нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина) развилось угнетение костного мозга (медуллярная апла­зия) с летальным исходом.                

Возможно, что передозировка валганцикловира может привести к увеличению нефротоксичности (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации.

Передозировка ганцикловира при внутривенном введении

Поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, не­желательные явления, наблюдаемые при передозировке ганцикловира, могут быть ожидаемыми и при передозировке валганцикловира.

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата были описаны случаи передозировки ганцикловира при внутривенном введении. Некоторые из них не сопровождались неже­лательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из сле­дующих нежелательных явлений:

гематотоксичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения;

гепатотоксичностъ: гепатит, нарушение функции печени;

нефротоксичностъ: усиление гематурии у больных с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;

желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота; нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия валганцикловира

На модели кишечной проницаемости in situ у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено.     

Валганцикловир преобразуется в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ган­цикловира также могут проявляться при приеме валганцикловира.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2 %, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, не ожидается.

Имипенем/циластатин: при одновременном применении ганцикловира и имипенема/ циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валган­цикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически зна­чимому снижению почечного клиренса ганцикловира
(20 %) и к увеличению продолжительности его действия (40 %). Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Зидовудин: при одновременном применении с пероральным ганцикловиром отмечалось не­большое, но статистически значимое увеличение AUC зидовудина (17 %); кроме того, отмеча­лась статистически незначимая тенденция к снижению концентрации ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациен­тов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидову­дина в полных дозах (см. раздел «Особые указания»).

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одно­временном применении с ганцикловиром (как при внутривенном, так и при пероральном спосо­бе применения). В случае перорального приема ганцикловира в дозе 3 и 6 г в сутки отмечалось увеличение AUC диданозина на 84-124 %, при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на
38-67 %. Это повышение нельзя объяснить конкурентным взаимодействием за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент вы­ведения диданозина при этом увеличивался. Причинами данного увеличения могут быть повы­шение биодоступности или замедление метаболизма. Клинически значимого влияния на кон­центрации ганцикловира не отмечалось. Однако, учитывая повышение плазменных концентра­ций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на пред­мет возникновения симптомов токсического действия диданозина при применении валганцикловира (см. раздел «Особые указания»).

Микофенолата мофетил: на основании результатов исследования по однократному внутривен­ному введению рекомендованной дозы ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику микофе­нолата мофетила и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение валганцик­ловира и микофенолата мофетила, оказывающих конкурентное взаимодействие в процессе ка­нальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают микофенолата мофе­тил и валганцикловир, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы валганцикло­вира и проводить тщательное наблюдение.

Залцитабин: залцитабин повышал AUC0-8 перорально принимаемого ганцикловира на 13 %. Ста­тистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не отмечалось. Кли­нически значимые изменения фармакокинетики залцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также выявлены не были, несмотря на незначительное увеличение кон­станты скорости элиминации.

Ставудин: при одновременном пероральном приеме ганцикловира и ставудина статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Триметоприм: триметоприм статистически значимо на 16,3 % уменьшал почечный клиренс ган­цикловира, принимаемого перорально, что сопровождалось также статистически значимым снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода по- лувыведения на 15 %. Тем не менее, клиническая значимость этих изменений маловероятна, по­скольку AUC0-8 и Сmах при этом не изменялись. Единственным статистически значимым изме­нением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикло­вира было увеличение минимальной концентрации (Сmin) на 12 %. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы валганцикловира не требуется.

Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы дан­ных о том, что ганцикловир изменял фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимальной концентрации креатинина в сыворотке крови.

Другие возможные лекарственные взаимодействия: применение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (на­пример, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксикарбамидом), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возмож­ный риск (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания      

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие ганцикловира. Валганцикловир следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные по­роки развития и рак (см. подраздел «Правила обращения с препаратом» раздела «Особые указания»). Кроме того, вероятно, что валганцикловир может временно или необратимо подавлять сперматогенез (см. разделы «Побочное действие», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»). 

У больных, получающих валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лей­копении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения функции костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы» и раздел «По­бочное действие»).

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата
(см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы» и раздел «Побочное действие»).

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у больных отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипене­ма/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возмож­ный риск
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некото­рых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганциклови­ра и зидовудина в полных дозах
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами»).

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ган­цикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токси­ческого действия диданозина
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средст­вами»).

Применение валганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миело­супрессивный или нефротоксический эффект
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарст­венными средствами»), может усиливать их токсическое действие.

Биодоступность ганцикловира из валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ган­цикловира. Ганцикловир нельзя заменять на валганцикловир в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток валганцикловира, чем рекомендовано

Аналоги:

• Вальцит 450 мг табл. №60
• Вальцит тб 450мг №60
• Вальцит тб 450мг №60
• Вальцит тб 450мг №60
• Вальцит тб 450мг №60
• Цивалган таб покр пл/о 450мг №10
• Вальцит тб 450мг №60
• Вальцит тб 450мг №60
• Вальцит тб 450мг №60
• Вальцит табл. п/пл.об.450мг №60***
• Вальцит табл. п/пл.об.450мг №60***
• Ганцил таб.в/о 450мг№60 конт.