+38 (063) 595 80 08 - Viber, Telegram, WatsApp
+38 (063)982 79 79
- Заронтин (этосуксимид) 250мг/5мл сироп 200мл №1 / противосудорожный (суксилеп)
- Саб симплекс суспензия 69.19мг/мл 30мл
- Абилифай 5 мг тб №28
- Алкеран [тб 2мг] №25
- Алкеран табл. п/о 2мг N25
- Эутирал (Аналог тиреотома,Новотирала) тб.100+20мкг №50
- Абилифай 15 мг тб №28
- Абилифай 10 мг тб №28
- Эндотелон тб.150 мг №60
- Цитофлавин р-р для в/в введ.амп.10мл №10***
- Фуцидин крем 2% 15г***
- Гепатромбин Г свечи № 10***
- Немозол таб п/о 400мг №1***
- Дилтиазем [тб 60мг]№30***
- Грандаксин [тб 50мг] №20***
- Резолор таб п/о 1мг №28***
- Дилтиазем Ланнахер тб 180мг30***
- Резолор таб п/о 2мг №28***
- Расилез табл. 150мг №28
- Колхицин табл. 1мг №60
- Эссавен гель 1%+0,8% гель 80г №1
- Ремерон табл. 30мг №30
- Семакс [капли назальные 0.1% 3мл]
- Салвисар мазь 25г
- Фликсоназе спрей наз 50мкг/доза 120доз
- Ацидин-пепсин 250мг табл. №50
- Зипрекса Зидис [тб 10мг] №28
- Кортексин лиоф для инъекций 10мг фл №10
- Кортексин лиоф для инъекций 5мг фл №10
- Акатинол Мемантин 10мг табл. №30
- Элтацин [тб подъязычные] №30
- Натальсид [свечи 250мг] №10
- Анальгин-хинин [тб] №20
- Зиртек таб п/о 10мг №7
- Циндол /цинка оксид сусп 125мл
- Фулфлекс крем 75мл д/тела
- Лоцерил лак 5% 2,5мл фл. №1
- Гепатромбин Г мазь 20г
- Седалит таб 300мг №50
- Эринит таб 10мг №50
- Трилептал табл. 150мг №50
- Грандаксин таблетки 50мг №60
- Лонгидаза супп ваг/рект 3тыс МЕ №10 АКЦІЯ
- Баралгин М [тб 500мг]№20
- Капотен таб 25мг №28
- Утрожестан капс 200мг №14
- Метиндол таб ретард 75мг №25
- Мексидол таб покр пл/о 125мг №30
- Гемаза амп №5
- Лонгидаза порошок 3000МЕ № 5 фл
- Ируксол мазь 30г №1
- Трихлоруксусная кислота 50% р-р 10мл №1
- Синтром (синкумар) 4 мг тб №20
- Модуретик тб 5мг/50мг №20
- Юракс (Кротамитон) крем 20г №1
- Прайтор 40мг табл. №28
- Синемет(Карбидопа и леводопа) таб. 25мг +250мг №50
- Эссавен гель 1%+0,8% гель 80г №1
- Тиклид табл. 250мг №30
- Азатиоприн (Имуран) табл. 50мг №100
- Фризиум 10мг капс №30
- Дифметре табл 20 шт
- Трилептал суспензия 60мг/мл 100мл
- Ливиал таб. 2.5мг N28
- Ренагель 800 мг тб №180
- Блеоцел (Блеомицин) 15мг №1
- Прокарбазин капс. 50 мг №50
- Триампур композитум таб.№50
- Циклоферон р-р для в/в и в/м введ.125 мг/мл 2мл №5***
- Бильтрицид таблетки 600мг №6
- Анафранил таб.п.о.25мг №30
- Мирвасо Дерм гель д/наружн.прим.0,5% туба 30г***
- Альфаган капли глазн.0,2% 2мг/мл фл.-кап.5мл
- Тербинафин спрей 1% 20г №1***
- Цитофлавин р-р для в/в введ.амп.10мл №5
- Логимакс таблетки 50мг+5мг №30
- Гальвусмет таблетки, п/плен. обол. по 50 мг/1000 мг №30
- Фосфоглив УРСО капсулы 35мг+250мг №50
- Преднизолон-рихтер таб.5мг №100
- Акинетон таб.2мг №100
- Ко-Ренитек таб.20мг+12,5мг №28
- Тримедат пор. д/сусп. внутр. 152,5г №1
- Софрадекс капли глазные и ушные 5мл №1
- Гидреа капс.500мг №100
- Адвантан (метилпреднизолон) мазь д/наружн.прим.0,1% 50г
- Прилиджи табл. 30мг №6 лечение преждевременной эякуляции
- Иберогаст капли 20мл***
- Псотриол (ксамиол) гель 30 гр №1
- Безорнил мазь 10мл №1
- Бонвива 150 мг №1
- Витарос 300 (алпростадил) крем по 100 мг №4 от импотенции
- Иксел (милнаципран) 50мг капс №56
- Галавит супп.рект.по 100мг N10
- Овитрел р-ра д/ин.250мкг/0.5мл N1 шприц
- Прилиджи табл. 60мг №6
- Цитофлавин таб.п.о.кишечнораств.№20***
- Уралит-У гран.д/приг.р-ра д/приема внутрь конт.99,8г фл 100 гр
- Вобэнзим иммун №40
- Нео Холензим капс.№20
- Финалгон мазь наружн. туба 20г
- Уротол (Толтеродин) таблетки 2мг №28
- Бонвива 150 мг №3***
- Цистон, Cystone таб. №100***
- Синемет(Карбидопа и леводопа) таб. 25мг +100мг №30
- Весаноид (Третиноин) 10мг №100***
- Уротол (Толтеродин) таблетки 2мг №28
- Митомицин (Mitomycin) 20 мг №1
- Прилиджи табл. 30мг №3***
- Акинетон табл. 2мг №50***
- Бускопан суппоз 10мг №6 в блис
- Галвус Мет(Гальвусмет) [тб 50мг+1000мг] №60
- Нефлуан гель 10г №1
- Телфаст 120 тб мг №10
- Буденофальк капс.тв.с киш./раств.гран.по 3мг N100
- Вобэнзим №200***
- Вобэнзим №100***
- Вольтарен (Вольтадол) пластырь 24 ч трансд.140 мг №5
- Нейротропин-Мексибел 5% 2мл амп №10
- Милдронат цена
- Флуконазол цена
- Цефтриаксон цена
- Пимафуцин цена
- Актовегин цена
- Гексикон цена
- Утрожестан цена
- Актовегин цена в аптеках
- Канефрон в аптеках Киева
- Дуфастон цена в аптеках
Даклинза (Даклатасвир) 60 мг №28
- Код товара: 178178
- Производитель: Брістол-Майєрс Сквібб Компані,США
- Действующее вещество: даклатаевира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг)
- Срок годности: до 31.03.21
- Наличие: нет в наличии
Торговое наименование препарата:
Даклинза® (Daklinza®)
Международное непатентованное наименование:Даклатасвир
Лекарственная форма:таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: даклатаевира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).
вспомогательные вещества: лактоза 57,75/1 15,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, оболочка Опадрай® зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.
Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «213» на другой стороне.
Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «BMS» на одной стороне и «215» на другой стороне.
Противовирусное средство
Код АТХ:J05AX14
Фармакологические свойстваФармакодинамика
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, 1b, 2а, За, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.
Резистентность в культуре клеток
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.
Резистентность в клинических исследованиях
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир
В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% - для L31F/I/M/V отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0,5% - L31F/I/M/V + Y93H. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38% -только Y93H и у 2% - L31F/I/M/V + Y93H.
Терапия комбинацией даклатасвир+софосбувир
В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19% пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип 1b, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом lb; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6.
Суммарный процент УВ012 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно. У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВ012 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n=1), L31M (n=2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n=1) у пациентов с генотипом la; А30К (n=1), Y93H (n=3) и АЗОТ (n=1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пью) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены АЗОТ, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью. В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру.
Таблица. Влияние исходных NS5A полиморфизмов (в положениях 28, 30, 31 или 93) на УВ012 у пациентов с или без исходного цирроза, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина 12 - 24 недели.
Уровень УВ012 у пациентов с NS5A последовательностью С известными исходными NS5A полиморфизмами Без известных исходных NS5A полиморфизмов В целом 102/116 (88%) 469/489 (96%) Пациенты с циррозом 11/21 (52%) 77/91 (85%) Генотип 1а 2/6 (33%) 42/48 (88%) Генотип 1b 0 12/12(100%) Генотип 2 5/6 (83%) 0 Генотип 3 2/7 (29%) 22/30 (73%) Генотип 4 2/2 (100%) 1/1 (100%) Пациенты без цирроза 83/87 (95%) 350/353 (99%) Генотип 1а 24/24 (100%) 186/186(100%) Генотип 1b 11/11 (100%) 42/42 (100 %) Генотип 2 27/27(100%) 3/3 (100%) Генотип 3 19/23 (83%) 118/121 (98%) Генотип 4 2/2(100%) 1/1 (100%)Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВ012, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2.4 % - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2.4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).
Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин
Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, M31V), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% - у пациентов с ВГС генотипа 1b и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75% с генотипом lb и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВ012.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmах) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.
Всасывание
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmах и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Стах препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).
Метаболизм
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.
Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.
Противопоказания- Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
- Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
- В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами):
- противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
- антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
- системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
- растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum))
- При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Беременность и период лактации;
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Совместное применение препарата Даклинза® с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Беременность
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Исследования на животных при применении даклатасвира показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Даклинза® противопоказан во время беременности и женщинам, которые не применяют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза® и в течение 5 недель после его завершения.
Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.
Для подробных рекомендаций, касающихся беременности и контрацепции для комбинированных схем терапии - см. инструкции по применению соответствующих препаратов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза® кормление грудью следует прекратить.
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза препарата Даклинза® составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. таблицу ниже). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза® при
использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ1
Режим/ Генотип ВГС/ Популяция пациентов Продолжительность Даклатасвир + софосбувир Генотипы 1, 2, 3, 4;пациенты без цирроза печени, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 12 недель Даклатасвир + софосбувир + рибавирин Генотипы 1, 2, 3, 4;
пациенты с циррозом печени (классы А или В по Чайлд-Пью), как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 12 недель
Терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью.
Для генотипа 3 возможно продление терапии до 24 недель, с применением рибавирина или без. Генотипы 1, 2, 3, 4;
пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 24 недели
Для пациентов с непереносимостью рибавирина может рассматриваться терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина в течение 24 недель. Генотипы 1, 2, 3, 4;
пациенты после трансплантации печени с рецидивом инфекции ВГС 12 недель Даклатасвир + асунапревир Генотип 1b;
пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 24 недели Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин Генотип 1;
пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии2 24 недели Даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин Генотип 1;
пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, ранее не получавшие терапию 24 недели применения даклатасвира в комбинации с 24-48-недельным применением пэгинтерферона альфа и рибавирина.3
1 - Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
2 - Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа. Режим даклатасвир/софосбувир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП).
3 - Если как на 4-й, так и на 12-й неделе лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной недель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином до 48 недель.
Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела > 75 кг (см. инструкцию на рибавирин).
Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса - более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу ниже).
Таблица. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклинза®для пациентов с циррозом или после трансплантации печени.
Данные лабораторных показателей / Клинические критерии Рекомендуемая доза рибавирина Гемоглобин >12 г/дл 600 мг/сутки >10 до <12 г/дл 400 мг/сутки >8,5 до <10 г/дл 200 мг/сутки <8,5 г/дл Приостановка терапии рибавирином Клиренс креатинина >50 мл/мин Следуйте рекомендациям выше для гемоглобина >30 до <50 мл/мин 200 мг через день <30 мл/мин или гемодиализ Приостановка терапии рибавириномИзменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза® не рекомендовано. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза® в виде монотерапии или только с рибавирином не следует.
Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Рекомендации по прекращению терапии для режимов даклатасвир + софосбувир, даклатасвир + асунапревир, даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин отсутствуют. Значения уровня РНК ВГС, при которых инициируют прекращение терапии даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, представлены в таблице ниже.
Таблица. Принципы приостановки терапии для пациентов, получающих даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин с неадекватным вирусологическим ответом.
РНК ВГС Действие 4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина 12 неделя лечения: >25 МЕ/мл Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина 24 неделя лечения: >25 МЕ/мл Приостановить прием пэгинтерферона альфа и рибавирина (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе)Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза® на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата.
Сопутствующая терaпия
Сильные ингибиторы изофермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)
Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4
Дозу препарата Даклинза® следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Препарат Даклинза® применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир + асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения HJ1P. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир+асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).
a - побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
Даклатасвир+софосбувир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии.
НЛР, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10).
а - побочные реакции, связь которых с применением препарата, по крайней мере, возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
б - 43% пациентов в рамках клинических исследований принимали рибавирин в дополнение к комбинации даклатасвир + софосбувир: случаев анемии зафиксировано не было.
Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза® 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%).
В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%).
Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов.
Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92% против 96% соответственно).
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза®, представлены ниже.
Патологические отклонения лабораторных показателен от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза® в комбинированной терапии
* - повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир ичи у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин.
Параметра Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН6) 3% 2% Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) 3% 2% Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) 1 % 6%*а - Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для
классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.
б - верхняя граница нормы
*- повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир.
Данные постмаркетинговых исследований
В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой.
Даклатасвир+асунапревир
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.
Даклатасвир+софосбувир при совместном применении с амиодароном
Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. (См. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», а также инструкции по применению препаратов амиодарон и софосбувир).
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции.
Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.
Ввиду того, что препарат Даклинза® применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка-транспортера органических катионов (ОСТ) 1, но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp или ОСТ 1 (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза®может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1ВЗ или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано, перечислены в таблице ниже (см. также раздел «Противопоказания»):
Таблица. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза® противопоказано
Механизм взаимодействия Результат взаимодействия Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с препаратом Даклинза®*а Сильная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства Совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа на даклатасвир Противоэпилептические средстваКарбамазепин, Окскарбазепин, Фенобарбитал, Фенитоин
Антибактериальные средства
Рифампицин, Рифабутин, Рифапентин
Системные глюкокортикостероиды
Дексаметазон
Растительные средства
Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)
а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4
В таблице ниже представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза® с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком «↑» , клинически значимые уменьшения - значком «↓» и отсутствие клинически значимых изменений - значком «↔».
Таблица. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия
Класс сопутствующего препарата/Название лекарственного препарата Влияние на концентрацию Комментарий по клинической значимости взаимодействия ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВГС Ингибиторы протеазы Асунапревир ↔ даклатасвир
↔ асунапревир Изменения дозы асунапревира не требуется. Боцепревир Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 боцепревиром: ↑ даклатасвир Дозу препарата Даклинза®следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Симепревир 150 мг один раз в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ симепревир Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется. Телапревир 500 мг каждые ↑ даклатасвир Совместное применение 12 часов
(даклатасвир 20 мг один раз в сутки)
Телапревир 750 мг каждые 8 часов
(даклатасвир 20 мг один раз в сутки) ↔ телапревир увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме. Дозу препарата Даклинза® следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении телапревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Пэгинтерферон и рибавирин Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ пэгинтерферон альфа
↔ рибавирин Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется. Нуклеотидный ингибитор полимеразы Софосбувир 400 мг один раз в сутки
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира) Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) Ингибиторы протеазы Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки (даклатасвир 20 мг один раз в сутки) ↑ даклатасвир Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или атазанавира/кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Атазанавир/кобицистат Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ даклатасвир. Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки
(даклатасвир 30 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ дарунавир
↔ лопинавир Изменения дозы даклатасвира, дарунавира/ритонавира, лопинавира/ритонавира, дарунавира/кобицистата Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг два раза в сутки
(даклатасвир 30 мг один раз в сутки) не требуется. Дарунавир/кобицистат Взаимодействие не изучалось.
Ожидается:
↔ даклатасвир Нукпеозидные ингибиторы об ратной траискриптазы (НИОТ) Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг один раз в сутки
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ тенофовир Изменения дозы даклатасвира и тенофовира не требуется. Ламивудин
Зидовудин
Эмтрицитабин
Абакавир
Диданозин
Ставудин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается:
↔ даклатасвир
↔ НИОТ Изменения дозы даклатасвира и НИОТ не требуется. Ненуклеозидные ингибиторы обратной траискриптазы (ННИОТ) Эфавиренз 600 мг один раз в сутки
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки/120 мг один раз в сутки) ↓ даклатасвир Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг один раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4. Этравирин
Невирапин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: ↓ даклатасвир. Ввиду отсутствия данных, совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется. Рилпивирин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ даклатасвир
↔ рилпивирин Изменения дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется. Ингибиторы интегразы Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
долутегравир ↑ Изменения дозы даклатасвира и долутегравира не требуется. Ралтегравир Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ даклатасвир
↔ ралтегравир Изменения дозы даклатасвира и ралтегравира не требуется. Элвитегравир+кобицистат+ эмтрицитабин+тенофовир Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом:
↑ даклатасвир. Дозу препарата Даклинза®следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Ингибитор слияния Энфувиртид Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ даклатасвир
↔ энфувиртид Изменения дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется. Антагонист CCR5 рецепторов Маравирок Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ даклатасвир
↔ маравирок Изменения дозы даклатасвира и маравирока не требуется. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов Фамотидин 40 мг однократно
(даклатасвир 60 мг однократно) ↔ даклатасвир Изменения дозы даклатасвира не требуется. Ингибиторы протонной помпы Омепразол 40 мг один раз в сутки
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир Изменения дозы даклатасвира не требуется. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Кларитромицин
Телитромицин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками:
↑ даклатасвир. Дозу препарата Даклинза®следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Эритромицин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком:
↑ даклатасвир. Совместное применение препарата Даклинза® и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью. Азитромицин
Ципрофлоксацин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ даклатасвир
↔ азитромицин
↔ ципрофлоксацин Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется. АНТИКОАГУЛЯНТЫ Дабигатрана этексилат Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром:
↑ дабигатрана этексилат. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклинза® у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты Р-gp с узким терапевтическим диапазоном. Варфарин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ даклатасвир
↔ варфарин Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ эсциталопрам Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Кетоконазол 400 мг один раз в сутки
(даклатасвир 10 мг однократно) ↑ даклатасвир
Подавление изофермента CYP3A и P-gp со стороны кетоконазола Дозу препарата Даклинза®следует снизить до 30 мг один раз в сутки при сопутствующем применении Итраконазол
Позаконазол
Вориконазол Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами:
↑ даклатасвир кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Флуконазол Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами
↑ даклатасвир При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменения дозы обоих препаратов. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА Антиаритмические средства Амиодарон Взаимодействие не изучалось. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности при совместном применении амиодарона и комбинации даклатасвир + софосбувир Дигоксин 0,125 мг один раз в сутки
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↑ дигоксин
Подавление P-gp со стороны даклатасвира Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с даклатасвиром.
Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов Дилтиазем
Нифедипин
Амлодипин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A блокаторами «медленных» кальциевых каналов:
↑ даклатасвир Применение препарата Даклинза® совместно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. Верапамил Взаимодействие не изучалось.
Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A и P-gp верапамилом:
↑ даклатасвир Применение препарата Даклинза® совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью. ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней
(даклатавир 60 мг один раз в сутки) ↔ этинилэстрадиол
↔ норэлгестромин
↔ норгестрел Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира. Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки
(высокодозированное противозачаточное средство) ↔ этинилэстрадиол*
↔ норэтиндрон*
↔ этинилэстрадиол*
↔ норэтиндрон*
* Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов
(этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки / норэтиндрона 1 мг один раз в сутки). ИММУНОСУПРЕССОРЫ Циклоспорин 400 мг один раз в сутки
(даклатавир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ циклоспорин Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется. Такролимус 5 мг один раз в сутки
(даклатавир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
↔ такролимус Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется. Сиролимус
Микофенолата мофетил Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ даклатасвир
↔ иммуносупрессор Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы Розувастатин 10 мг однократно
(даклатавир 60 мг один раз в сутки) ↑ розувастатин Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Даклинза® и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP. Аторвастатин
Флувастатин
Симвастатин
Питавастатин
Правастатин Взаимодействие не изучалось.
Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР 1В1 и/или BCRP даклатасвиром НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Бупренорфин/налоксон,
От 8/2 мг до 24/6 мг один раз в сутки, индивидуальная доза
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ даклатасвир
AUC: ↔
Сmах: ↔
Cmin: ↔
↔ Бупренорфин
↔ Норбупренорфин Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется. Метадон, стабильная даклатасвир ↔ Изменения дозы поддерживающая доза 40-120 мг один раз в день
(даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ R-метадон даклатасвира и метадона не требуется. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА Бензодиазепины Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг один раз в сутки) ↔ мидазолам Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется. Триазолам
Алпразолам Взаимодействие не изучалось.
Ожидается
↔ триазолам
↔ алпразолам
Не ожидается клинически значимых эффектов на фармакокинетику при совместном применении даклатасвира со следующими препаратами: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, ингибиторы АПФ (например, эналаприл), антагонисты ангиотензин II рецепторов (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилетин, хинидин, антациды.
Особые указанияПрепарат Даклинза® не должен использоваться в виде монотерапии.
В целом в клинических исследованиях значительных различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсирован