Главная » Каталог лекарств

Династат ліофіл.д/р-у д/ін.40мг фл.№5 з розчинит.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Династат (парекоксиб натрію) є проформой вальдекоксибу. в рамках діапазону клінічних доз вальдекоксиб є селективним інгібітором ЦОГ-2. циклооксигеназа відповідає за синтез простагландинів. розрізняють дві ізоформи: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 - ізоформа ферменту, индуцируемая прозапальних стимулом, є відповідальною в першу чергу за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 також бере участь в процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок і центральної нервової системи (індукція лихоманки, сприйняття болю і когнітивна функція), також може грати роль в загоєнні виразок. ЦОГ-2 визначали в тканинах навколо виразки шлунка у чоловіків, але її ставлення до загоєнню виразок не доведене.

Відмінність в антіагрегантной активності між деякими НПЗП, що пригнічують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічне значення для пацієнтів з ризиком тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують формування системного (а отже, можливо, і ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоксан тромбоцитів. Клінічне значення цих спостережень ще не виявлено.

Дослідженнями було встановлено ефективність Династату при лікуванні післяопераційного болю після стоматологічних, гінекологічних (гістеректомія), ортопедичних (ендопротезування колінного і тазостегнового суглобів) втручань і аортокоронарного шунтування. Перший відчутний аналгезуючий ефект з'являється через 7-13 хв, клінічно значуща анестезія настає через 23-39 хв, а максимальний ефект - протягом 2 год після в / в або в / м одноразового введення 40 мг Династату. Виразність анальгезирующего ефекту дози 40 мг порівнянна з відповідним дією 60 мг введеного в / м або 30 мг введеного в / в кеторолака. Тривалість анальгезії після одноразової дози залежить від введеної дози та клінічного типу болю, і коливається від 6 і до більш ніж 12 год.

Здатність до зниження потреби в опіоїдних анальгетиків

Під час плацебо-контрольованого дослідження (n = 1050) пацієнти після ортопедичних і загальнохірургічних операцій парентерально отримували Династат спочатку по 40 мг в / в, а потім по 20 мг 2 рази на добу протягом не менше 72 год як доповнення до стандартного лікування, яке включало введення опіоїдів за потребою пацієнта. Зменшення застосування опіоїдів при лікуванні Династатом у 2-й і 3-й день становила 7,2 і 2,8 мг (37 і 28%) відповідно. Таке зниження застосування опіоїдів супроводжувалося значно меншою кількістю скарг пацієнтів на пов'язані із застосуванням опіоїдів симптоми дистресу. Було продемонстровано додаткове зменшення болю в порівнянні з тим, яке відзначають при застосуванні тільки опадів. Додаткові дослідження при інших видах хірургічних втручань дали подібні результати. Немає даних, які показали б зниження загальної частоти побічних явищ при застосуванні парекоксибу спільно з опадами у порівнянні з плацебо.

Вплив на травний тракт

При короткочасних дослідженнях (7 днів) частота виявлення при ендоскопії гастродуоденальних виразок і ерозій у здорових осіб молодого і літнього віку (≥65 років), які отримували Династат (5-21%), була вищою, ніж в групі плацебо (5-12% ), але статистично значимо нижче, ніж при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (66-90%).

Дослідження безпеки застосування препарату після коронарного шунтування

На додаток до звичайних повідомленнями про побічні ефекти, попередньо встановлених категорії явищ, визначених незалежним експертним комітетом, вивчалися в ході двох плацебо-контрольованих досліджень безпеки, в яких пацієнти отримували парекоксиб натрію не менше 3 діб, після чого були переведені на пероральний прийом вальдекоксибу загальною тривалістю 10-14 діб. Всі пацієнти під час лікування отримували стандартне знеболювання.

Пацієнти отримували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти до рандомізації і протягом усього періоду обох досліджень при операціях аортокоронарного шунтування.

У першому дослідженні операцій аорто-коронарного шунтування оцінювалися пацієнти, які отримували по 40 мг парекоксибу натрію в / в 2 рази на добу протягом не менше 3 діб з подальшим переходом на вальдекоксиб по 40 мг 2 рази на добу (група парекоксибу натрію / вальдекоксибу, n = 311) або плацебо / плацебо, n = 151 протягом 14 діб; дослідження було подвійним сліпим і плацебо-контрольованим. Оцінювалися дев'ять свідомо певних категорій побічних явищ (серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення, перикардит, поява або загострення застійної серцевої недостатності, ниркова недостатність / порушення функції нирок, ускладнення виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, масивні нежелудочно-кишкові кровотечі, інфекції, неінфекційні легеневі ускладнення і смерть) . Частота серцево-судинних / тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда, ішемія, цереброваскулярні розлади, тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії) в групі парекоксибу / вальдекоксибу була статистично значимо вище (р0,05) в порівнянні з групою плацебо / плацебо як протягом періоду в / в введення препарату (2,2 і 0,0% відповідно), так і на протязі всього періоду дослідження (4,8 і 1,3% відповідно). Ускладнення з боку післяопераційних ран (переважно ран грудини) при лікуванні парекоксибом / вальдекоксибу відзначали частіше.

У другому дослідженні операцій аорто-коронарного шунтування оцінювалися чотири завідомо певні категорії побічних явищ (серцево-судинні / тромбоемболічні ускладнення, порушення функції нирок / ниркова недостатність, виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту / кровотечі, ускладнення післяопераційних ран). Пацієнтів рандомізовані протягом 24 годин після аорто-коронарного шунтування в такий спосіб: початкова доза парекоксибу 40 мг в / в з подальшим в / в введенням 20 мг кожні 12 годин протягом 3 діб і подальшим переведенням на пероральний прийом вальдекоксибу (20 мг кожні 12 год) на протягом решти періоду лікування 10 днів (n = 544); плацебо в / в з подальшим пероральним прийомом вальдекоксибу (n = 544); плацебо в / в з подальшим пероральним прийомом плацебо (n = 548). Значно більш високу (p = 0,033) частоту побічних явищ категорії «серцево-судинні / тромбоемболічні ускладнення» відзначали в групі, яка отримувала лікування паркекоксібом / вальдекоксибу (2,0%) у порівнянні з групою плацебо / плацебо (0,5%). Лікування за схемою плацебо / вальдекоксиб також супроводжувалося більш високою частотою серцево-судинних / тромбоемболічних ускладнень в порівнянні з терапією плацебо, але ця різниця не було статистично значущим. У трьох з шести випадків серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення в групі плацебо / вальдекоксиб розвинулися протягом періоду лікування плацебо; ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Наперед визначеними побічними явищами, які відзначали з найбільшою частотою у всіх трьох групах, були явища категорії ускладнення з боку післяопераційної рани, включаючи глибокі хірургічні інфекційні ураження і проблеми із загоєнням рани грудини.

Між групами, які отримували активні лікарські засоби та плацебо, не було статистично значущої різниці ні в одній з інших раніше визначених категорій побічних явищ (порушення функції нирок / ниркова недостатність, ускладнення у вигляді виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або ускладнення з боку післяопераційної рани).

Дослідження щодо хірургічного втручання загального профілю

Під час масштабного (n = 1050) дослідження пацієнти після обширних ортопедичних / загальнохірургічних втручань отримували початкову дозу парекоксибу 40 мг в / в, потім по 20 мг в / в кожні 12 годин протягом не менше 3 діб з подальшим переведенням на пероральний прийом вальдекоксибу ( 20 мг кожні 12 год) (n = 525) на протязі останніх 10 днів періоду лікування, або плацебо в / в і потім плацебо перорально (n = 525). Істотних відмінностей між групами парекоксибу натрію / вальдекоксибу і плацебо щодо загального профілю безпеки, включаючи чотири заздалегідь певні категорії побічних явищ, наведені в описаному вище другому дослідженні, при операціях аортокоронарного шунтування не виявлено.

Вплив на тромбоцити

При дослідженні низьких багаторазових доз за участю здорових осіб молодого і літнього віку Не було помічено впливу Династату в дозах 20 або 40 мг на добу на агрегацію тромбоцитів або кровоточивість в порівнянні з плацебо. У пацієнтів молодого віку введення Династату в дозі 40 мг 2 рази на добу не впливало на викликане ацетилсаліциловою кислотою пригнічення функції тромбоцитів.

Фармакокінетика

Після в / в або в / м введення парекоксиб швидко конвертується шляхом ферментного гідролізу в печінці в вальдекоксиб, який є фармакологічно активною речовиною.

абсорбція

Експозиція вальдекоксибу після введення разових доз Династату, як виміряно за допомогою AUC і C max, є приблизно лінійною в діапазоні клінічних доз. AUC і C max після введення 2 рази на добу зберігають лінійність для доз до 50 мг в / в і 20 мг в / м. Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 діб при введенні препарату 2 рази на добу.

Після в / в і в / м введення одноразової 20 мг парекоксибу натрію C max вальдекоксибу досягаються протягом приблизно 30 хв і 1 ч відповідно. Експозиція вальдекоксибу була однаковою по AUC і C max після в / в і в / м введення. Експозиція парекоксибу по AUC була однаковою після в / в і в / м введення. Середнє значення C max парекоксибу після в / м введення було нижче, ніж після в / в болюсного введення, за рахунок більш повільної Екстраваскулярний абсорбції при в / м введенні. Таке зниження не було клінічно значущих, оскільки C max вальдекоксибу після в / в і в / м введення парекоксибу натрію були порівнянними.

розподіл

Обсяг розподілу вальдекоксибу після в / в введення становить близько 55 л. Зв'язування з білками плазми крові досягає близько 98% в діапазоні концентрації, досягнутої при застосуванні максимальних рекомендованих доз 80 мг/добу. Вальдекоксиб (але не парекоксиб) інтенсивно проникає в еритроцити.

метаболізм

In vivo парекоксиб швидко і майже повністю конвертується в вальдекоксиб і пропионовую кислоту з періодом напіврозпаду в плазмі крові близько 22 хв. Виведення вальдекоксибу з організму відбувається шляхом активного печінкового метаболізму, в якому задіяні численні метаболічні шляхи, включаючи ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 3A4 і CYP 2C9 та глюкуронідація (близько 20%) сульфонамідний частини. Було визначено, що гидроксилированний метаболіт вальдекоксибу (за участю метаболічного шляху CYP) в людській плазмі є активним в якості інгібітора ЦОГ-2. Він становить близько 10% концентрації вальдекоксибу; вважають, що в зв'язку з низькою концентрацією цей метаболіт не робить значного клінічного дії після введення терапевтичних доз парекоксибу натрію.

виведення

Вальдекоксиб виводиться шляхом метаболізму в печінці, при цьому 5% незміненого вальдекоксибу виявляється в сечі. Незмінений парекоксиб в сечі не визначається, і тільки в залишкових кількостях - в калі. Близько 70% дози виводиться з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс вальдекоксибу становить приблизно 6 л / год. Після в / в і в / м введення парекоксибу натрію період напіввиведення (T ½) вальдекоксибу становить близько 8 год.

Пацієнти похилого віку: в ході фармакокінетичних і терапевтичних досліджень Династат призначали 335 пацієнтам похилого віку (65-96 років). У здорових добровольців літнього віку уявний загальний кліренс вальдекоксибу був знижений, приводячи до підвищення приблизно на 40% плазмової експозиції в порівнянні зі здоровими молодими особами. При корекції відповідно до маси тіла рівноважна плазмова експозиція вальдекоксибу була на 16% вище у жінок похилого віку в порівнянні з чоловіками цієї вікової групи.

Порушення функції нирок: у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності після в / в введення 20 мг Династату парекоксиб швидко виводився з плазми крові. Оскільки виділення нирками вальдекоксибу не є важливим для його фармакокінетики, змін його кліренсу не виявлено навіть у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок і у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Порушення функції печінки: помірні порушення функції печінки не призводять до зниження швидкості або величини перетворення парекоксибу в вальдекоксиб. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) лікування слід починати з половини звичайної рекомендованої дози Династату, а максимальну дозу знизити до 40 мг, оскільки експозиція вальдекоксибу у таких пацієнтів є більш ніж подвоєною (130%) . Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки не брали участь в дослідженнях, тому застосування Династату таким пацієнтам не рекомендується.

Доклінічні дані з безпеки

Внеклініческіе дані, отримані за допомогою звичайного дослідження фармакологічної безпеки або токсичності повторних доз при двократне підвищення максимальної експозиції парекоксибу, що не мали особливої небезпеки для людей. Однак при дослідженні токсичності повторних доз на тварин системна експозиція вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) становила близько 80% системної експозиції у здорових людей похилого віку при максимальній рекомендованій терапевтичній дозі 80 мг/добу. Прийом максимальних доз супроводжувався посиленням шкірних інфекцій і подовженням термінів їх загоєння, ймовірно, за рахунок пригнічення ЦОГ-2.

В ході досліджень репродуктивної токсичності на тваринах спостерігалися випадки постімплантаціонних втрат, розробці та затримки збільшення маси тіла плода при застосуванні доз, що не викликали токсичності у матерів. Дослідження на тваринах не виявляли впливу парекоксибу на жіночу і чоловічу фертильність.

Вплив парекоксибу на пізніх термінах вагітності або в пре- і постнатальний періоди не оцінювали. При в / в введенні одноразової дози парекоксибу натрію щурам в період лактації виявлено концентрації парекоксибу, вальдекоксибу і активного метаболіту вальдекоксибу в молоці, близькі до концентрації в материнській плазмі.

Канцерогенний потенціал парекоксибу натрію не оцінювались.

Показання

Короткочасне лікування післяопераційного болю.

Рішення щодо призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно базуватися на індивідуальній оцінці всіх факторів ризику пацієнта.

Застосування

Стандартної рекомендованою дозою є одноразове або стартове введення 40 мг препарату Династат у / в або в / м, при необхідності в подальшому препарат застосовують кожні 6-12 годин по 20 або 40 мг, проте не більше 80 мг/добу. в / в болюсну ін'єкцію необхідно виконувати швидко і безпосередньо в вену або існуючий внутрішньовенний катетер. в / м ін'єкція виконується повільно і глибоко в товщу м'яза.

Пацієнти похилого віку. Будь-якої корекції дози пацієнтам похилого віку (≥65 років) не потрібно. Однак у пацієнтів похилого віку з масою тіла 50 кг лікування слід починати половиною стандартної рекомендованої дози препарату Династат і зменшити їм максимальну добову дозу до 40 мг.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з незначним порушенням функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) Династат потрібно призначати з обережністю в дозі, яка дорівнює половині звичайно рекомендованих доз, а максимальну добову дозу знизити до 40 мг. Щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлд-П'ю), клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній, тому застосовувати препарат для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.

Порушення функції нирок. Виходячи з фармакокінетики препарату, немає необхідності в корекції дозування Династату при його застосуванні у пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв). Для лікування пацієнтів з важкими (кліренс креатиніну 30 мл/хв) порушеннями функції нирок або осіб зі схильністю до затримки рідини Династат слід застосовувати в мінімальній рекомендованій дозі та ретельно контролювати функцію нирок.

Приготування розчину

Слід відновити 40 мг Династату, використовуючи 2 мл 0,9% (9 мг/мл) розчину натрію хлориду. Іншими прийнятними для відновлення розчинниками є тільки такі:

• 5% (50 г/л) глюкоза для інфузій;
• 0,45% (4,5 мг/мл) розчин натрію хлориду;
• 5% (50 г/л) глюкоза для ін'єкцій.

Зняти з флакона 40 мг парекоксибу фіолетовий захисний ковпачок для доступу до центральної частини гумової пробки. Використовуючи стерильні голку і шприц, набрати 2 мл відповідного розчинника і ввести голку через центральну частину гумової пробки, переміщаючи розчинник всередину флакона.

За допомогою обережних обертальних рухів повністю розчинити порошок і перевірити відновлений препарат перед застосуванням. Весь вміст флакона призначений для одноразового введення.

Перед введенням необхідно оглянути відновлений Династат на предмет наявності твердих частинок і зміни забарвлення. Якщо р-р змінив забарвлення, непрозорий або містить тверді частинки, його не можна застосовувати. Династат необхідно ввести протягом 24 годин після відновлення або утилізувати.

Протипоказання

Відома підвищена чутливість до парекоксибу або будь-якого інгредієнта препарату. наявність в анамнезі алергічних реакцій будь-якого типу, особливо шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема або відома гіперчутливість до сульфонамідів.

Наявність в анамнезі бронхоспазму, кропив'янки, гострого риніту, поліпів носової порожнини, ангіоневротичногонабряку або алергічних реакцій після прийому ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, в тому числі інших специфічних інгібіторів ЦОГ-2.

Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.

Тяжкі порушення функції печінки (альбумін плазми крові 25 г/л або оцінка за шкалою Чайлд-П'ю ≥10).

Запальні захворювання кишечника.

Застійна серцева недостатність (клас II-IV за NYHA).

Підтверджена ІХС, захворювання периферичних артерій і / або цереброваскулярні захворювання.

Застосування Династату протипоказано для лікування больового синдрому в післяопераційний період після проведення аортокоронарного шунтування (АКШ).

III триместр вагітності та період годування груддю.

Дитячий вік до 18 років.

Аналоги:

• Династат фл.пор.д/пр.р-р.д/ин.40мг n10
• Династат фл.пор.д/пр.р-р.д/ин.40мг n5
• Династат пор.д/ин.40мг №10
• Династат пор.лиофил.40мг фл.№5
• Династат пор.д/ин. 40мг фл.№10
• Династат пор.ин 40мг №5+р-ль№5
• Династат пор.лиоф.д/приг.р-ра д/ин. 40мг фл. №5 с раств-лем *