Главная » Каталог лекарств

Диспорт 500ед фл. 2.5мл №1

Склад

діюча речовина:

1 флакон містить Комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін 300 ОД*;

допоміжні речовини: розчин альбуміну людини, лактоза моногідрат.

* Одиниця дії (ОД) дорівнює середній смертельній дозі для мишей при інтраперитонеальному введенні.

Лікарська форма

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок без видимих сторонніх домішок. Після розчинення – прозорий безбарвний розчин без механічних включень.

Фармакотерапевтична група

Міорелаксанти з периферичним механізмом дії.

Код АТХ М0ЗА Х01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокує периферичну холінергічну передачу в нервово-м’язовому синапсі шляхом пресинаптичної дії в ділянці, найближчій до місця вивільнення ацетилхоліну. Токсин діє на нервове закінчення, протидіючи Ca2+-залежним явищам і призводячи до вивільнення медіатора. Він не діє на постгангліонарну холінергічну передачу або на постгангліонарну симпатичну передачу.

Дія токсину передбачає початковий етап зв’язування, коли токсин швидко і міцно прикріплюється до пресинаптичної мембрани. Надалі відбувається інтерналізація, в ході якої токсин перетинає пресинаптичну мембрану, не викликаючи паралічу. Нарешті токсин блокує вивільнення ацетилхоліну, порушуючи цей механізм, опосередкований Ca2+, і, таким чином, знижує потенціал кінцевої пластини і призводить до паралічу. Відтворення передачі нервового імпульсу відбувається поступово, з утворенням нових нервових закінчень та відновленням контактів з постсинаптичною моторною кінцевою пластиною; у піддослідних тварин цей процес триває від 6 до 8 тижнів.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок

Ефективність і безпека ботулінічного токсину типу А для лікування спастичності верхніх кінцівок оцінювалася в ході рандомізованого багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю 238 пацієнтів (159 із яких отримували ботулінічний токсин типу А, а ще 79 – плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок, які не менш ніж 6 місяців тому зазнали інсульту (90%) або травматичного ушкодження головного мозку (10%). До первинної цільової групи м’язів (ПЦГМ) належали зовнішні згиначі пальців (56%), а також згиначі ліктів (28%) і зап’ясть (16%). Основною змінною ефективності був тонус м’язів (ПЦГМ) під час тижня 4, вимірюваний відповідно до модифікованої шкали Ешворт (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-бальної шкали від 0 (підвищення м’язового тонусу відсутнє) до 4 (уражені кінцівки ригідні в положенні згинання або розгинання), а першою вторинною кінцевою точкою була шкала загальної оцінки лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування (9-бальна шкала від –4 [значне погіршення] через 0 [без змін] до +4 [значне покращення]).

Таблиця 1

Основні результати, досягнуті за станом на тиждень 4 і тиждень 12

 

  Показники 4 тиждень 12 тиждень Плацебо (N=79) Диспорт®(500 ОД) (N=80) Диспорт®(1000 ОД) (N=79) Плацебо (N=79) Диспорт®(500 ОД) (N=80) Диспорт®(1000 ОД) (N=79) СВ середньої зміни відносно вихідних значень тонусу м’язів (ПЦГМ) згідно з MAS

• 0,3

• 1,2**

• 1,4**

• 0,1

n=75

• 0,7**

n=76

• 0,8**

n=76 СВ середнього значення PGA реакції на лікування 0,7 1,4* 1,8** 0,4 n=75 0,5 n=76 1,0* n=76 СВ середньої зміни відносно вихідних значень тонусу згиначів зап’ясть згідно з MAS

• 0,3

 n=54

• 1,4**

n=57

• 1,6**

n=58

• 0,3

n=52

• 0,7*

n=54

• 0,9*

n=56 СВ середньої зміни відносно вихідних значень тонусу згиначів пальців згідно з MAS

• 0,3

n=70

• 0,9*

n=66

• 1,2**

n=73

• 0,1

n=67

• 0,4*

n=62

• 0,6*

n=70 СВ середньої зміни відносно вихідних значень тонусу згиначів ліктів згідно з MAS

• 0,3

n=56

• 1,0*

n=61

• 1,2**

n=48

• 0,3

n=53

• 0,7*

n=58

• 0,8*

n=46 Середня зміна відносно вихідних значень тонусу розгиначів плечей згідно з MAS (1)

• 0,4

n=12

• 0,6

n=7

• 0,7

n=6 0,0 n=12

• 0,9

n=7 0,0 n=6 *p<0,05; ** p<0,0001; СВ – середньоквадратичне відхилення. (1) Статистичні випробування не проводилися у зв’язку з низькою частотою за групами лікування та плацебо, оскільки наявні дані щодо пацієнтів, які проходили лікування м’язів плеча, є обмеженими.  

Для дослідження впливу лікування на функціональні порушення (пасивна функція) застосовувалася основна ціль лікування (Principal Target of treatment (PTT))) зі шкали оцінки непрацездатності [Disability Assessment Scale [DAS]].

Незважаючи на те, що деякі покращення середньої зміни відносно вихідних значень станом на тиждень 4 у групах, що отримували Диспорт®, не досягли статистичної значущості порівняно з плацебо, частка пацієнтів із терапевтичним ефектом за шкалою DAS (пацієнтів, у яких було досягнуто покращення щонайменше на одну поділку шкали) для PTT була значно вищою при дозі 1000 ОД, як зазначено у таблиці 2.

Таблиця 2

Група лікування 4 тиждень % пацієнтів, що відповіли на терапію 12 тиждень % пацієнтів, що відповіли на терапію Диспорт® 500 ОД 50,0 n=80 p=0,13 41,3 n=76 р=0,11 Диспорт® 1000 ОД 62,0 n=78 p=0,0018 55,7 n=76 p=0,0004 Плацебо 39,2 n=79 32,9 n=75 *До сфер, включених у DAS, належать гігієна, положення кінцівок, одягання та біль.

Окрім того, спостерігалися статистично значущі покращення спастичності (ступінь і кут) при оцінюванні за шкалою Тардьє (Tardieu scale) щодо об’єму активних рухів пальців, зап’ясть або ліктів і щодо легкості накладання шини пацієнтам, особливо при дозі 1000 ОД. Проте не було продемонстровано впливу лікування на активну функцію при оцінюванні за модифікованою шкалою Френчай (Modified Frenchay Score), а також на якість життя згідно з опитувальниками EQ5D або SF-36.

Фокальна спастичність нижніх кінцівок, що впливає на гомілковостопний суглоб

Ефективність і безпеку ботулінічного токсину типу А для лікування спастичності нижніх кінцівок оцінювали в ході рандомізованого багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, що включало 385 пацієнтів (255 із яких отримували ботулінічний токсин типу А, а ще 130 – плацебо) зі спастичністю нижніх кінцівок після інсульту або травматичного ушкодження головного мозку, в першу чергу – зі спастичністю нижніх кінцівок з ураженням гомілковостопного суглоба. Ефективність ботулінічного токсину типу А було оцінено для двох доз: ботулінічний токсин типу A 1000 ОД (n = 125), ботулінічний токсин типу A 1500 ОД (n = 128) – порівняно з плацебо (n = 128). До первинної цільової групи м’язів належали m. gastrocnemius-soleus (GSC). Первинна кінцева точка ефективності – частота відповіді гомілковостопного суглоба (з розігнутим коліном), вимірювана відповідно до модифікованої шкали Ешворта (MAS) на 4-му тижні.

Ботулінічний токсин типу А був розділений між комплексом м’язів gastrocnemius та soleus (GSC) та щонайменше одним дистальним або проксимальним м’язом нижньої кінцівки відповідно до клінічного показання.

Первинна кінцева точка ефективності – частота відповіді гомілковостопного суглоба (з розігнутим коліном) (за участю всіх plantar flexors), вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), показала статистично значуще поліпшення при застосуванні 1500 ОД, тоді як частота відповіді гомілковостопного суглобу (із зігнутим коліном) (за участю всіх plantar flexors крім m. gastrocnemius), вимірювана за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), показала статистично значуще поліпшення як дози 1000 ОД, так і дози 1500 ОД.

Таблиця 3

  Показники Тиждень 4 Тиждень 12 Плацебо (N=128) Диспорт®(1000 ОД) (N=125) Диспорт® (1500 ОД) (N=128) Плацебо (N=128) Диспорт® (1000ОД) (N=125) Диспорт® (1500 ОД) (N=128) НК середньої зміни відносно вихідних значень згідно з MAS (з розігнутим коліном)

• 0,5

• 0,6

• 0,8*

 

• 0,4

   

• 0,4

   

• 0,6*

  НК середньої зміни відносно вихідних значень згідно з MAS (із зігнутим коліном)

• 0,4

• 0,7*

• 0,8**

 

• 0,3

   

• 0,5*

   

• 0,6*

  *p<0,05; **p<0,0001; НК = найменший квадрат

Спостерігалися статистично значущі покращення спастичності при оцінюванні за шкалою Тардьє (TS) з 4 до 20 тижня у групі застосування ботулінічного токсину типу A у дозі 1500 ОД та на 4-12 тижнях у групі застосування ботулінічного токсину типу A у дозі 1000 ОД. Крім того, спостерігалися статистично значущі відмінності щодо кута флексії на 1 та 16 тижні, на користь більш високої дози ботулінічного токсину типу А.

При лікуванні ботулінічним токсином типу А в обох дозах, спостерігалися статистично значущі покращення спастичності, що вимірювалися за шкалою загальної оцінки лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування відповідно до процедури множинних порівнянь через нестандартність даних, оцінених за шкалою PGA.

Основною змінною ефективності було поліпшення згинання ноги в гомілковостопному суглобі на тижні 4 після введення вищої дози ботулінічного токсину типу А. Додаткові кінцеві показники, такі як зменшення болю, використання засобів для знеболення та якість життя, не показали статистично значущих покращень.

За результатами відкритого дослідження за участю 345 пацієнтів, було визначено клінічну необхідність повторного лікування ботулінічним токсином типу А у дозі 1000 ОД або 1500 ОД.

Результати довгострокового дослідження підтвердили пролонгований ефект лікування спастичності при застосуванні повторних ін'єкцій. Поліпшення показників ефективності (MAS, PGA та TS) з тижня 4 лікування в подвійному сліпому режимі ботулінічним токсином типу A зберігалося при повторному введенні.

Спостерігалися поліпшення швидкості ходьби на 10 м (комфортна і максимальна, з взуттям чи без взуття), що збільшувалося з подальшими циклами лікування.

Жодних значних покращень щодо зниження болю за шкалою соціальної фобії SPIN, використання допоміжних засобів або якості життя не спостерігалося.

Блефароспазм

Досліджувалися три дози лікарського засобу Диспорт® впродовж 1 циклу лікування в ході клінічного дослідження.

Ефективність вимірювалася через медіану різниці між значеннями процента нормальної активності (Percentage of Normal Activity (ПНА)) (виведеними зі шкали функціональних станів хворих із блефароспазмом) у кожній групі лікування та плацебо. Було очевидним дозозалежне покращення стану хворих на блефароспазм із підвищенням дози лікарського засобу Диспорт®; результати всіх лікувальних груп були вищими за плацебо.

Таблиця 4

Різниця між медіаною змін у значеннях ПНА відносно вихідного рівня в активній групі та медіаною змін у значеннях ПНА відносно вихідного рівня в групі плацебо Візит Диспорт® 40 ОД (N=30) Диспорт® 80 ОД (N=31) Диспорт® 120 ОД (N=31) Тиждень 4 31,2% 41,3% 48,5% Тиждень 8 36,0% 48,3% 55,0% Тиждень 12 36,0% 36,3% 50% Тиждень 16 10,5 % [a] 24,2% 31,3%

[a] значення р > 0,001

Для лікувальних груп, що отримували 40 ОД, 80 ОД і 120 ОД Диспорту®, медіани змін відносно вихідного рівня значень ПНА були статистично значно вищими порівняно з відповідними медіанами в групі плацебо на 4-й, 8-й і 12-й тижні.

Статистично значуща різниця порівняно з групою плацебо також спостерігалася у лікувальних групах, що отримували 80 ОД і 120 ОД Диспорту®, на 16-й тиждень, що вказує на більшу тривалість ефекту при дозах 80 ОД і 120 ОД.

Частота супутніх небажаних явищ, що виникли під час лікування (Treatment Emergent Adverse Events (ТЕAEs)), зокрема птозу, була вища у лікувальних групах, що отримували Диспорт®, ніж у лікувальній групі, що отримувала плацебо, та була дозозалежною, оскільки вища частота спостерігалася при вищих дозах Диспорту® (див. таблицю 5).

Таблиця 5

TEAEs Показник Плацебо (N=26) Диспорт® 40 ОД (N=31) Диспорт® 80 ОД (N=31) Диспорт® 120 ОД (N=31) Пацієнти з супутніми ТЕAEs n (%) 3 (12) 19 (61) 23 (74) 26 (84) Пацієнти з супутніми очними ТЕAEs n (%) 3 (12) 16 (52) 23 (74) 26 (84)

Динамічна еквінусна деформація стопи внаслідок фокальної спастичності у дітей, хворих на церебральний параліч, віком від 2-х років

Було проведено подвійне плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження (дослідження Y-55-52120-141) за участю дітей із церебральним паралічем з динамічною еквінусною деформацією стопи внаслідок фокальної спастичності. Загалом 235 пацієнтів, що раніше проходили або не проходили лікування ботулінічним токсином типу А, за модифікованою шкалою Ешворта (MAS) з оцінкою 2 бали або більше отримували ботулінічний токсин типу А у дозі 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку або плацебо. 41% пацієнтів отримували лікування обох кінцівок, у зв’язку з чим ботулінічний токсин типу А вводився у дозі або 20 ОД/кг або 30 ОД/кг. Первинною точкою ефективності вважали зміни від базового рівня за MAS згиначів гомілковостопного суглоба на 4-му тижні. Вторинною точкою ефективності вважали зміни середньої оцінки за шкалою загальної оцінки лікарем (Physician Global Assessment (PGA)) реакції на лікування та за шкалою рівня досягнення мети (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4-му тижні. Після лікування пацієнти проходили спостереження мінімум впродовж 12 тижнів та максимум до 28 тижнів. Після завершення дослідження пацієнтам було запропоновано взяти участь в відкритому дослідженні (дослідження Y-55-52120-147).

Зміни відносно вихідних значень згідно з MAS на 4 та 12 тижнях та згідно з PGA та GAS на 4 та 12 тижнях (популяція ІТТ )

Таблиця 6

Показники   Плацебо (N=77) Ботулінічний токсин типу А 10 ОД/кг/при введенні в одну нижню кінцівку (N=79) 15 ОД/кг/при введенні в одну нижню кінцівку (N=79) НК середньої зміни відносно вихідних значень тонусу гомілковостопного суглоба згідно з MAS Тиждень 4 Тиждень 12        

• 0,5
• 0,5

       

• 0,9**
• 0,8*

       

• 1,0***
• 1,0***

НК середнього значення за PGA відповіді на лікування Тиждень 4 Тиждень 12     0,7 0,4     1,5*** 0,8*     1,5*** 1,0** НК середньої зміни відносно вихідних значень за GAS Тиждень 4 Тиждень 12       46,2 45,6       51,5*** 52,5***       50,9** 50,5* *p≤0,05; **p≤0,003; *** p≤0,0006 порівняно з плацебо; НК – найменший квадрат [a] GAS оцінює прогрес в досягненні цілей, що були обрані на базовому рівні з переліку 12 категорій. П’ять найпоширеніших цілей: покращення ходи (70,2%), покращення рівноваги (32,3%), зниження частоти падіння (31,1%), зниження частоти зчеплення (19,6%) та підвищення витривалості (17,0%).  

Спостерігалися покращення спастичності гомілковостопного суглоба при оцінюванні за шкалою Тардьє. Спостерігалися статистично значущі покращення ступеня спастичності (Y) порівняно з плацебо у групах лікування ботулінічним токсином типу А як у дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку, так і у дозі 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку на 4 та 12 тижнях: кут клонусу (XV3) був значним для груп лікування ботулінічним токсином типу А у дозі 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку на 4 та 12 тижнях та груп лікування ботулінічним токсином типу А у дозі 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку на 12 тижні.

Обидві групи лікування ботулінічним токсином типу А, у дозах 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку та 15 ОД/ кг при введенні в одну нижню кінцівку, показали суттєве покращення в порівнянні з вихідним рівнем контрольної шкали (Observational Gait Scale (OGS)) на 4 тижні порівняно з плацебо, та частка пацієнтів з первинним контактом кінцівок, що відповіли на лікування було статистично вищою на тижні 4 та тижні 12.

За спеціальним модулем оцінки якості життя дітей з церебральним паралічем, який заповнювали батьки, спостерігалося статистично значуще поліпшення в порівнянні з вихідними даними стомлюваності на тиждень 12 у групі лікування ботулінічним токсином типу А у дозах 10 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку та 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку порівняно з плацебо. За іншими підрахунками, жодних статистично значущих покращень не спостерігалося.

Після завершення цього дослідження 216 пацієнтів увійшли у відкрите дослідження (Y-55-52120-147), де вони могли отримати повторне лікування відповідно до клінічної необхідності.

Лікарський засіб вводили як у дистальні (m. gastrocnemius, m. soleus, m. tibialis posterior), так і у проксимальні м’язи (задні стегнові м’язі та стегнові аддуктори), включаючи багаторівневі ін’єкції. За оцінками MAS, PGA та GAS, ефективність спостерігалася впродовж повторних сеансів лікування протягом періоду до 1 року.

Помірні та виражені глабелярні зморшки та латеральні періорбітальні зморшки

Під час клінічного дослідження ботулінічного токсину типу А для лікування помірних та виражених глабелярних зморшок та латеральних періорбітальних зморшок понад 4500 пацієнтів було включено в різні клінічні дослідження та близько 3800 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А.

Глабелярні зморшки

У клінічних дослідженнях загалом 2032 пацієнти з помірними та вираженими глабелярними зморшками отримували ботулінічний токсин типу А в рекомендованій дозі 50 ОД. З них 305 пацієнтів отримували ботулінічний токсино типу А в дозі 50 ОД у двох основних подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази III, та 1200 пацієнтів отримували ботулінічний токсин типу А в дозі 50 ОД повторно у довгостроковому відкритому дослідженні фази III. Решта пацієнтів були включені у допоміжні дослідження та дослідження доз.

Середній час початку відповіді на лікування становив від 2 до 3 днів після введення, причому максимальний ефект спостерігався на 30-й день. В обох основних плацебо-контрольованих дослідженнях фази III ін’єкції ботулінічного токсину типу А показали значне зменшення вираженості глабелярних зморшок на термін до 4 місяців. Ефект був значним після 5 місяців в одному з двох основних досліджень.

Через 30 днів після ін’єкції оцінка дослідників показала, що 90% (273 з 305) пацієнтів відповіли на лікування (не виявлено наявності або мало виражених глабелярних зморшок при максимальному насупленні) порівняно з 3% (4 з 153) пацієнтів, що отримували плацебо. Через 5 місяців після ін’єкції 17% (32 з 190) пацієнтів, які отримували ботулінічний токсин типу А, продемонстрували відповідь на лікування, порівняно з 1% (1 з 92) пацієнтів, які отримували плацебо впродовж дослідження.

Частка пацієнтів з максимальним насупленням, які відповіли на лікування через 30 днів за результатами самооцінки, склала 82% (25/1 з 305) у групі ботулінічного токсину типу A та 6% (9 з 153) пацієнтів у групі плацебо. Частка пацієнтів, які продемонстрували двократне покращення, при максимальному насупленні, становила 77% (79 з 103) за оцінкою дослідника в одному ключовому дослідженні фази III.

Перед лікуванням було оцінено підгрупу зі 177 пацієнтів із помірними або вираженими глабелярними зморшками в стані спокою. Оцінка дослідниками цієї популяції через 30 днів після лікування показала, що 71% (125 з 177) пацієнтів, які отримували лікування ботулінічним токсином типу A, відповіли на лікування порівняно з 10% (8 з 78) пацієнтів, які отримували плацебо.

Довгострокове відкрите дослідження з повторюваною дозою показало, що медіанний час до початку відповіді впродовж 3 днів підтримувалося впродовж повторюваних циклів введення. Частота відповіді на максимальному рівні, що визначається дослідником на 30-й день, підтримувалася впродовж повторюваних циклів (від 80 до 91% впродовж 5 циклів). Частота відповіді в стані спокою впродовж повторних циклів відповідає такій у дослідженнях з одноразовою дозою, причому від 56 до 74% пацієнтів, які отримували лікування з ботулінічним токсином типу A, за оцінкою дослідників, відповіли на лікування через 30 днів після лікування.

Латеральні періорбітальні зморшки

У клінічних подвійних сліпих дослідженнях 308 пацієнтів з помірними та вираженими латеральними періорбітальними зморшками при максимальній посмішці, отримували рекомендовану дозу 30 ОД в кожну сторону. При цьому 252 пацієнти були включені у подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази III та 56 пацієнтів – у подвійне сліпе дослідження фази II.

У дослідженні фази III ін’єкції ботулінічного токсину типу А значно зменшили вираженість латеральних періорбітальних зморшок в порівнянні з плацебо (р ≤0,001) на 4, 8 та 12 тижнях (оцінювались дослідниками при максимальній посмішці). Спостерігалися статистично значуще покращення при оцінюванні проявів латеральних періорбітальних зморшок при лікуванні ботулінічним токсином типу А порівняно з плацебо (p≤0,010) на користь ботулінічного токсину типу А на 4, 8 та 12 тижнях.

Первинна кінцева точка оцінки ефективності була на 4 тижні після ін’єкції: оцінка дослідників показала, що 47,2% (119 з 252) пацієнтів відповіли на лікування (не виявлено навіть незначних латеральних періорбітальних зморшок при максимальній усмішці), в порівнянні з 7,2% (6 з 83) пацієнтів, які отримали плацебо.

При ретроспективному аналізі 75% пацієнтів (189 з 252), які отримували лікування ботулінічним токсином типу А, мали покращення щонайменше на 1 пункт при максимальній посмішці через 4 тижні після введення порівняно з 19% (16 з 83) пацієнтів, які отримували плацебо.

У відкритому дослідженні фази ІІІ прийняли участь 315 пацієнтів, яким одночасно лікували як латеральні періорбітальні зморшки, так і глабелярні зморшки. Пацієнтам, яких лікували ботулінічним токсином типу А у подвійному плацебо-контрольованому досліджені фази ІІІ, проводили у середньому 3 введення при латеральних періорбітальних зморшках. Медіана інтервалу між ін’єкціями при латеральних періорбітальних зморшках, що визначалася за протоколом, становила від 85 до 108 днів. Результати показали, що ефективність підтримується при повторних введеннях впродовж одного року. Частка пацієнтів, задоволених лікуванням на 4, 16 та 52 тижнях лікування, свідчить про те, що 165 з 252 пацієнтів (65,5%) були дуже задоволені або задоволені зовнішнім виглядом після лікування ботулінічним токсином типу А.

На 16-му тижні, після 4 тижня повторного введення ботулінічного токсину типу А у групі рандомізованих пацієнтів або первинного введення у рандомізованих пацієнтів з групи плацебо, частка задовільних пацієнтів становила 233 з 262 (89,0%). На 52-му тижні, коли у суб’єктів могло бути до п’яти циклів лікування ботулінічним токсином типу А, причому один з них був на 48 тижні, частка дуже задоволених лікуванням пацієнтів становила 255 з 288 (84,7%). У жодного з пацієнтів не були виявлені нейтралізуючі антитіла після повторного лікування ботулінічним токсином типу А впродовж 1 року.

Фармакокінетика.

Дослідження фармакокінетики ботулінічного токсину на тваринах проблематичне у зв’язку з його високою токсичністю, низькими дозами, що застосовуються, великою молекулярною масою сполуки і труднощами в нанесенні радіоактивної мітки, щоб викликати достатню питому активність токсину. Дослідження з використанням токсину з радіоактивною міткою І125 виявили, що зв’язування з рецептором є специфічним і насичуваним, а висока щільність рецепторів токсину сприяє підвищенню токсичності.

Доза і час затримки реакції в ході дослідження на тваринах виявили, що при застосуванні низьких доз час затримки реакції становив 2 – 3 дні з піком ефекту через 5 – 6 днів після ін’єкції. Тривалість дії, що визначалась змінами фокусу очей і м’язовим паралічем, коливалась між 2 тижнями і 8 місяцями.

Аналогічні результати, пов’язані зі зв’язуванням, інтерналізацією і змінами в нервово-м’язовому синапсі, спостерігаються у людей.

Показання

Диспорт® призначений для симптоматичного лікування фокальної спастичності:

• верхніх кінцівок у дорослих;
• нижніх кінцівок у дорослих з ураженням гомілковостопного суглоба після перенесеного інсульту або травматичного ушкодження головного мозку;
• динамічної еквінусної деформації стопи у дітей віком від 2 років з церебральним паралічем в спеціалізованих лікувальних закладах.

Диспорт® призначений для симптоматичного лікування у дорослих:

• спастичної кривошиї;
• блефароспазму;
• геміфаціального спазму.

Диспорт® призначений для тимчасового покращення помірної або вираженої форми:

• глабелярних зморшок (вертикальних зморшок між бровами) при максимальному насупленні та/або
• латеральних періорбітальних зморшок («гусячі лапки») при максимальній посмішці у дорослих віком до 65 років, коли різка вираженість цих зморшок чинить сильний психологічний вплив на пацієнта.

Диспорт® призначений для симптоматичного лікування постійного сильного первинного гіпергідрозу пахвових западин, що заважає провадити повсякденну життєдіяльність і не піддається місцевому лікуванню у дорослих.

Протипоказання

Диспорт® протипоказаний:

• у разі відомої гіперчутливості до діючої речовини або до допоміжних речовин лікарського засобу;
• за наявності інфекції у місцях введення лікарського засобу;
• за наявності тяжкої міастенії, синдрому Ламберта – Ітона або бічного аміотрофічного склерозу.

Особливі заходи безпеки

Особливі застережні заходи при зберіганні.

Лікарський засіб необхідно зберігати при температурі від 2 до 8 °С у медичному закладі, де проводяться ін’єкції. Лікарський засіб не повинен зберігатися у пацієнта.

Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом та відходами.

Одразу ж після проведення ін’єкції всі залишки лікарського засобу Диспорт®, що можуть знаходитися у флаконі або шприці, слід інактивувати розведеним розчином натрію гіпохлориту (що містить 1% активного хлору).

Пролитий Диспорт® необхідно зібрати за допомогою адсорбуючої серветки, змоченої розведеним розчином натрію гіпохлориту.

Будь-які рештки невикористаного лікарського засобу або допоміжні матеріали, що знаходились в контакті з лікарським засобом потрібно утилізувати відповідно до стандартів лікарняної практики.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дія ботулінічного токсину може посилюватися при застосуванні одночасно з лікарськими засобами, що впливають на нервово-м’язову функцію (такими як аміноглікозиди, курареподібні недеполяризуючі інгібітори, міорелаксанти). Такі лікарські засоби слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які проходять лікування ботулінічним токсином через потенційний ризик виникнення небажаних ефектів.

Особливості застосування

Повідомлялося про побічні реакції (дивіться розділ «Побічні реакції»), асоційовані з поширенням дії Диспорту® далі від місця введення, що викликали дисфагію, пневмонію та/або значне виснаження, що дуже рідко призводило до смерті. У пацієнтів, які отримують терапевтичні дози лікарського засобу, може виникнути виражена слабкість м’язів. Ризик виникнення таких побічних реакцій може бути знижений за рахунок застосування мінімальної ефективної дози та при дотриманні рекомендованих доз.

Диспорт® слід застосовувати з обережністю та під ретельним медичним наглядом пацієнтам із субклінічними та клінічними проявами порушення нервово-м’язової передачі (наприклад з тяжкою міастенією). Такі пацієнти можуть мати підвищену чутливість до лікарських засобів типу Диспорт®, що можуть викликати виражену м’язову слабкість при введенні терапевтичних доз. Пацієнти з супутніми неврологічними порушеннями належать до групи підвищеного ризику щодо виникнення цієї побічної реакції.

Дорослих пацієнтів, особливо літніх людей, зі спастичністю ніжних кінцівок слід лікувати ботулінічним токсином типу А із особливою обережністю, оскільки існує підвищений ризик падіння.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів зі спастичністю нижніх кінцівок, у 6,3% пацієнтів спостерігалися випадки падіння при застосуванні ботулінічного токсину типу А в порівнянні з 3,7% у групи плацебо.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки після лікування ботулінічним токсином типу А або В, деколи у зв’язку з дисфагією, пневмопатією (включаючи задишку, дихальну недостатність, зупинку дихання тощо) та/або значною астенією у пацієнтів. Ризик цих побічних реакцій підвищений у пацієнтів з розладами, які призводять до порушень нервово-м’язової передачі, труднощів при ковтанні або диханні. Застосовувати лікарський засіб таким пацієнтам слід під наглядом спеціаліста і лише у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує ризик.

Пацієнтів, у яких раніше виникали труднощі при ковтанні та диханні, слід лікувати Диспортом® з особливою обережністю, оскільки порушення ковтання чи дихання можуть ускладнюватися за рахунок поширення дії токсину на відповідні м’язи. В рідких випадках виникала аспірація, що є ризиком при лікуванні пацієнтів з хронічними порушеннями діяльності органів дихання.

Не можна перевищувати рекомендовані дози і частоту застосування Диспорту® (дивіться розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтів та їх опікунів необхідно попередити про необхідність негайного звернення по медичну допомогу у разі виникнення труднощів при ковтанні, порушень мовлення або діяльності органів дихання.

Дітям зі спастичністю, пов’язаною з церебральним паралічем, Диспорт® можна застосовувати лише з 2-х років.

Диспорт® не слід застосовувати пацієнтам, у яких розвинулася стійка контрактура.

Як і у разі внутрішньом’язових ін’єкцій, пацієнтам із подовженим часом кровотечі, інфекцією чи запаленням у пропонованому місці ін’єкції Диспорт® слід застосовувати лише за умови нагальної потреби.

Диспорт® слід застосовувати для лікування лише одного пацієнта під час однієї процедури. Особливих запобіжних заходів слід вживати при приготуванні та введенні лікарського засобу (дивіться розділ «Спосіб застосування та дози»), при інактивації та утилізації невикористаного приготованого розчину (дивіться розділ «Особливі заходи безпеки»).

Повідомлялося про рідкісні випадки утворення антитіл до Диспорту® у пацієнтів, що проходили лікування цим лікарським засобом. Нейтралізуючі антитіла можна виявити клінічно при значному погіршенні стану в результаті лікування та/або за потреби постійного збільшення доз.

При лікуванні глабелярних зморшок важливо дослідити анатомію обличчя пацієнта перед застосуванням лікарського засобу. Необхідно звернути увагу на асиметрію обличчя, птоз, надмірний дерматохалазис, рубцювання та будь-які зміни внаслідок попередніх хірургічних втручань. Слід проявити обережність, якщо цільовий м’яз демонструє надмірну слабкість або атрофію.

Ін’єкції пацієнтам, у яких раніше спостерігалися алергічні реакції на лікарські засоби, що містять ботулінічний токсин типу А, слід робити лише після ретельного розгляду цього питання.

Слід зважити ризик виникнення алергічної реакції порівняно з користю від лікування.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування цього лікарського засобу вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз, що чинять токсичну дію на материнський організм.

Диспорт® можна застосовувати під час вагітності тільки у разі, якщо його користь переважає будь-який потенційний ризик для плода. Лікарський засіб слід обережно призначати вагітним жінкам.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін в грудне молоко. Виділення комплексу ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін в грудне молоко не досліджувалось на тваринах.

Не рекомендовано застосувати комплекс ботулінічний токсин типу А-гемаглютинін у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Існує потенційний ризик виникнення м’язової слабкості або порушень зору, які можуть

тимчасово обмежувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Одиниці Диспорту® є специфічними саме для цього лікарського засобу та не можуть порівнюватися з іншими лікарськими засобами, що містять ботулінічний токсин.

Підготовка до введення. Лікування Диспортом® можуть проводити лише спеціалісти, що пройшли відповідну підготовку.

Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу, утилізації дивіться у розділі «Особливі заходи безпеки».

Відкриту центральну частину гумової пробки флакона потрібно обробити спиртом безпосередньо перед проколом. Слід використовувати стерильну голку розміром 23 або 25.

Кожен флакон призначений лише для одноразового застосування.

Для кожного показання для застосування необхідні концентрації є специфічними.

Таблиця 7

Отримана концентрація (ОД/мл) Об’єм розчинника* (мл) на флакон, що містить 300 ОД 500 200 100 0,6 мл 1,5 мл 3 мл

* 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів)

Симптоматичне лікування фокальної спастичності верхніх кінцівок у дорослих

Дозування

Дозування впродовж початкового та подальших сеансів лікування має бути адаптовано для конкретного пацієнта з урахуванням розміру, кількості та розташування залучених м’язів, ступеня тяжкості спастичності, наявності місцевої м’язової слабкості, реакції пацієнта на попереднє лікування та/або побічних реакцій при застосуванні Диспорту® в анамнезі.

Під час клінічних досліджень дози 500 ОД і 1000 ОД були розподілені поміж обраними м’язами в ході окремого сеансу лікування, як показано нижче.

Загалом у кожне окреме місце ін’єкції слід вводити не більш ніж 1 мл лікарського засобу.

Таблиця 8

М’язи, в які здійснюється ін’єкція Рекомендована доза Диспорту® Flexor carpi radialis (FCR) 100-200 ОД Flexor carpi ulnaris (FCU) 100-200 ОД Flexor digitorum profundus (FDP) 100-200 ОД Flexor digitorum superficialis (FDS) 100-200 ОД Flexor Pollicis Longus 100-200 ОД Adductor Pollicis 25-50 ОД Brachialis 200-400 ОД Brachioradialis 100-200 ОД Biceps brachii (BB) 200-400 ОД Pronator Teres 100-200 ОД Triceps Brachii (довга голівка) 150-300 ОД Pectoralis Major 150-300 ОД Subscapularis 150-300 ОД Latissimus Dorsi 150-300 ОД

Незважаючи на те, що безпосереднє місце ін’єкції може бути визначене за допомогою пальпації, для виявлення місць ін’єкції рекомендується застосування методів для скерування ін’єкції, наприклад електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Клінічне покращення може очікуватися через тиждень після ін’єкції та тривати до 20 тижнів. Ін’єкції можна повторювати приблизно 1 раз на 12 – 16 тижнів, або за потреби для підтримання ефекту, але не частіше ніж 1 раз на 12 тижнів. Ступінь і картина м’язової спастичності на момент повторної ін’єкції можуть потребувати зміни дози Диспорту® та м’язів, у які здійснюється ін’єкція.

Спастичність нижніх кінцівок з ураженням гомілковостопного суглоба

Дозування

Під час клінічних досліджень дози від 1000 ОД до 1500 ОД розподілялися між окремими м’язами. Точне дозування і кількість місць для ін’єкцій слід підбирати для кожного пацієнта індивідуально, залежно від розміру, кількості і розташування залучених у патологічний процес м’язів, тяжкості спастичності і наявності слабкості у м’язі та реакції пацієнта на попереднє лікування. Однак загальна доза не повинна перевищувати 1500 ОД.

Загалом у кожне окреме місце ін’єкції слід вводити не більш ніж 1 мл розчину.

Таблиця 9

М’язи Рекомендована доза Диспорт® (ОД) Кількість місць для ін’єкцій в одному м’язі Первинний цільовий м’яз Soleus 300 – 550 ОД 2 – 4 Gastrocnemius: Медіальна голівка Латеральна голівка   100 – 450 ОД 1 – 3 100 – 450 ОД 1 – 3 Дистальні м’язи     Tibialis posterior 100 – 250 ОД 1 – 3 Flexor digitorum longus 50 – 200 ОД 1 – 2 Flexor digitorum brevis 50 – 200 ОД 1 – 2 Flexor hallucis longus 50 – 200 ОД 1 – 2 Flexor hallucis brevis 50 – 100 ОД 1 – 2

Під час повторної ін’єкції може виникнути необхідність змінити дозу Диспорту® залежно від ступеня та картини спастичності м’язів, що підлягають ін’єкції.

Незважаючи на те, що безпосереднє місце ін’єкції можна визначити за допомогою пальпації, для виявлення місць ін’єкції рекомендується застосування методів для скерування ін’єкції, наприклад електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Повторне лікування Диспортом®, як правило, можна проводити не частіше ніж через кожні 12 – 16 тижнів або за потреби, відповідно до повернення клінічних симптомів, але не раніше, ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції.

Верхні та нижні кінцівки

У разі необхідності лікування верхньої та нижньої кінцівок протягом одного сеансу терапії, дозу Диспорту®, що вводиться в кожну кінцівку, потрібно визначати для кожного пацієнта індивідуально, однак загальна доза не повинна перевищувати 1500 ОД.

Діти. Безпека і ефективність застосування Диспорту® дітям для лікування спастичності верхніх кінцівок не вивчались.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Клінічний досвід не виявив відмінностей у реакції пацієнтів літнього віку та дорослих пацієнтів молодшого віку. Однак слід здійснювати нагляд за пацієнтами літнього віку для оцінювання їхньої переносимості Диспорту® з огляду на більшу частоту супутніх захворювань і лікування іншими лікарськими засобами.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування фокальної спастичності верхніх та нижніх кінцівок у дорослих Диспорт® (300 ОД) відновлюють за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду для отримання розчину, що містить 100 ОД на 1 мл, 200 ОД на 1 мл або 500 ОД на 1 мл Диспорту® (див. таблицю 7). Диспорт® вводять шляхом внутрішньом’язової ін’єкції у м’язи, зазначені вище.

Динамічна еквінусна деформація стопи, спричинена фокальною спастичністю

Дозування

Дозування впродовж початкового та подальших сеансів лікування має бути адаптовано для конкретної особи з урахуванням розміру, кількості та розташування залучених м’язів, ступеня тяжкості спастичності, наявності місцевої м’язової слабкості, реакції пацієнта на попереднє лікування та/або побічних реакцій при застосуванні Диспорту® в анамнезі. Слід розглянути можливість зниження початкової дози.

Максимальна доза Диспорту® не повинна перевищувати 15 ОД/кг при введенні в одну нижню кінцівку або 30 ОД/кг при введенні в обидві нижні кінцівки. Загальна доза Диспорту® не повинна перевищувати 30 ОД/кг або 1000 ОД, залежно від того, яка з цих величин є меншою. Дозу, що вводять, слід розділити між ураженими спастичними м’язами нижніх кінцівок. Дозу потрібно вводити більш ніж в 1 місце будь-якого окремого м’яза, коли це можливо.

Загалом у кожне окреме місце ін’єкції потрібно вводити не більш ніж 0,5 мл Диспорту®. Рекомендовані дози наведено у таблиці 10.

Таблиця 10

М’язи Рекомендована доза Диспорту® при введенні в один м’яз однієї ноги Кількість місць для ін’єкцій в один м’яз Gastrocnemius  Від 5 до 15 ОД/кг До 4 Soleus Від 4 до 6 ОД/кг До 2 Tibialis posterior Від 3 до 5 ОД/кг До 2 Загальна доза До 15 ОД/кг

Незважаючи на те, що безпосереднє місце ін’єкції може бути визначене за допомогою пальпації, для виявлення місць ін’єкції рекомендується застосування методів для скерування ін’єкції, наприклад, електроміографії, електростимуляції або ультразвуку.

Повторне лікування Диспортом® слід призначати у разі зменшення ефекту попередньої ін’єкції, але не частіше ніж 1 раз на 12 тижнів. У клінічному дослідженні більшість пацієнтів відчували відсутність ефекту у період від 16 до 22 тижнів. Однак у деяких пацієнтів була більш тривала реакція до 28 тижнів. Доза повторної ін’єкції Диспорту® залежить від ступеня та структури м’язової спастичності.

Клінічне поліпшення можна очікувати протягом 2 тижнів після ін'єкції

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування спастичності у дітей з церебральним паралічем Диспорт® (300 ОД) відновлюють за допомогою 0,9% розчину натрію хлориду для отримання розчину для внутрішньом’язового введення, як описано вище (див. також таблицю 7).

Спастична кривошия

Дозування

Дози лікарського засобу, рекомендовані для лікування кривошиї, застосовують дорослим незалежно від віку за умови, що маса тіла пацієнтів у нормі, а м’язи шиї розвинені задовільно. Дозу лікарського засобу можна зменшити у разі суттєвого зниження маси тіла пацієнта або для пацієнтів літнього віку зі зниженою масою м’язів тіла.

Початкова рекомендована доза для лікування спастичної кривошиї становить 500 ОД для одного пацієнта, яку вводять частинами у 2 чи 3 найактивніших м’язи шиї.

• Для лікування ротаційної кривошиї (rotational torticollis) 500 ОД вводять таким

чином: 350 ОД вводять у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis) іпсілатерально до напрямку обертів підборіддя/голови і 150 ОД – у груднино-ключично-соскоподібний м’яз (m. sternocleidomastoideus), контралатерально до напрямку обертів.

• При боковій кривошиї (laterocollis) 500 ОД вводять таким чином: 350 ОД вводять

іпсілатерально в ремінний м’яз голови (m. splenius capitis) і 150 ОД – іпсілатерально в груднино-ключично-соскоподібний м’яз (sternocleidomastoideus). 

У випадках, пов’язаних із підняттям плеча, іпсілатеральний трапецієподібний м’яз (m. trapezius) або м’яз, що підіймає лопатку (m. levator scapulae), можуть також потребувати лікування за наявності видимої гіпертрофії м’язів або за результатами електроміографічного (ЕМГ) дослідження. Якщо лікарський засіб потрібно вводити у 3 м’язи, 500 ОД розподіляються таким чином: 300 ОД вводять у ремінний м’яз голови (m. splenius capitis), 100 ОД – у груднино-ключично-соскоподібний м’яз (m. sternomastoid) і 100 ОД – у третій м’яз.

• При задній кривошиї (retrocollis) доза 500 ОД розподіляється таким чином: по 250

ОД вводять у кожний ремінний м’яз голови (m. splenius capitis). Двосторонні ін’єкції в ремінні м’язи можуть підвищити ризик виникнення слабкості м’язів шиї.

• Лікування інших форм кривошиї безпосередньо пов’язане зі знаннями спеціаліста і даними ЕМГ, що допомагають виявити і лікувати найактивніші м’язи. ЕМГ слід використовувати для діагностики всіх складних форм кривошиї, у разі повторних введень після невдалих ін’єкцій у неускладнених випадках і у разі введення препарату у глибокі м’язи чи пацієнтам з надмірною масою тіла, шийні м’язи яких не виявляються при пальпації. При наступних введеннях дози лікарського засобу можна відкорегувати залежно від клінічного ефекту та з урахуванням побічної дії.

Рекомендовано застосовувати дози в межах від 250 ОД до 1000 ОД, хоча вищі дози

можуть підвищити кількість побічних реакцій, зокрема спричинити появу дисфагії.

Максимальна доза не повинна перевищувати 1000 ОД.

Поява клінічного ефекту від лікування кривошиї очікується впродовж 1 тижня після ін’єкції. Ін’єкції можна повторювати приблизно 1 раз на 16 тижнів або за потреби для підтримання ефекту, але не частіше ніж 1 раз на 12 тижнів.

Діти. Безпека і ефективність застосування Диспорту® дітям для лікування спастичної кривошиї не вивчались.

Приготування розчину і спосіб застосування

Для лікування спастичної кривошиї у флакон, що містить Диспорт® (300 ОД) вводять 0,6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для того, щоб отримати розчин з концентрацією 500 ОД Диспорту® у 1 мл (див. таблицю 7).

Диспорт® вводять внутрішньом’язово за схемою, наведеною вище.

Блефароспазм і геміфаціальний спазм

Дозування

У ході клінічного дослідження щодо визначення оптимальної дози Диспорту® для лікування доброякісного есенціального блефароспазму встановлено значну ефективність дози 40 ОД на кожне око. При застосуванні дози 80 ОД і 120 ОД на око еф

Аналоги:

• Диспорт 500ед фл. 2.5мл №1
• Диспорт пор.д/р-ра д/ин.500ед фл.№1
• Диспорт пор.д/р-ра д/ин.300ед фл.№1