Главная » Каталог лекарств

Еліквіс табл.в/п/о 2.5мг №20

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Апиксабан является мощным оборотным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также ингибирует активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет угнетения фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, не нарушающих процессы гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей как протромбиновое время (ПЧ), международное нормализованное соотношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и чрезвычайно вариативны, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. При анализе образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина — количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность по подавлению фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавления активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для разных наборов отличались. Результаты клинических исследований доступны только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin. Активность подавления фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме крови. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характеру, максимальная активность по подавлению фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность по подавлению фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, наблюдалось менее 1,6-кратного колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, применявших апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратном колебании между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее 2,2-кратного колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность по подавлению фактора Ха

Дозировка

Апиксабан,

Cmax (нг/мл)

Апиксабан,

Cmin (нг/мл)

Максимальная активность апиксабана по подавлению фактора Xa (МЕ/мл)

Минимальная активность апиксабана по подавлению фактора Xa (МЕ/мл)

Медиана [5-й, 95-й перцентиль]

Профилактика ВТЭ после плановой операции по протезированию коленного или тазобедренного сустава.

2,5 мг 2 р. d.

77 [41, 146]

51 [23, 109]

1,3 [0,67; 2,4]

0,84 [0,37; 1,8]

Профилактика инсультов и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

2,5 мг 2 р. d. *

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1,8 [1,0; 3,3]

1,2 [0,51; 2,4]

5 мг 2 р. d.

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2,6 [1,4; 4.8]

1,5 [0,61; 3,4]

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭЛ)

2,5 мг 2 р. d.

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1,0 [0,46; 2,5]

0,49 [0,17; 1,4]

5 мг 2 р. d.

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2,1 [0,91; 5,2]

1,0 [0,33; 2,9]

10 мг 2 р. d.

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8; 10,8]

1,9 [0,64; 5,8]

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев уменьшения дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 г. д. – 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и безотлагательного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭп) при протезировании коленного или тазобедренного сустава.

Клиническая программа исследования апиксабана была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у разных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабана перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). В общее количество входило 1262 пациента в возрасте от 75 лет (из них 618 в группе лечения апиксабаном), 1004 пациента с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабаном),

В исследовании ADVANCE-3 участвовало 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали либо 2,5 мг апиксабана перорально дважды в день (п/о 2 г. д.), либо 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (п/ш 1 г. д.). Первую дозу апиксабана применяли через 12–24 ч после операции, тогда как эноксапарин начинали вводить за 9–15 ч до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32–38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 – в течение 10–14 дней.

По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46% пациентов имели гипертензию, у 10% выявили гиперлипидемию, у 9% - диабет, а у 8% - атеросклероз коронарных сосудов.

Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки «Значительные случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких легких и смертельных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп – плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты определения эффективности в базовых исследованиях фазы III

Исследование

ADVANCE-3 (бедный сустав)

ADVANCE-2 (коленный сустав)

Исследуемое лечение

Доза

 

Продолжительность лечения

Апиксабан

 

2,5 мг п / о 2 р. d.

35 ± 3 дня

Эноксапарин

 

40 мг п/шк 1 р. д.

35 ± 3 дня

Значение р

Апиксабан

 

2,5 мг п / о 2 р. d.

12 ± 2 дня

Эноксапарин

 

40 мг п/шк 1 р. д.

12 ± 2 дня

Значение р

Суммарное количество случаев венозной тромбоэмболии/общая смертность

Количество случаев/

участников

Частота возникновения

27/1949

 

 

1,39%

74/1917

 

 

3,86%

<0,0001

147/976

 

 

15,06%

243/997

 

 

24,37%

<0,0001

Относительный риск

95% ДИ

0,36

(0,22, 0,54)

-

-

0,62

(0,51, 0,74)

-

Значительные случаи венозной тромбоэмболии

Количество случаев/участников

Частота возникновения

10/2199

 

 

0,45%

25/2195

 

 

1,14%

0,0107

13/1195

 

 

1,09%

26/1199

 

 

2,17%

0,0373

Относительный риск (%)

0,40

 

0,50

 

95% ДИ

(0,15; 0,80)

 

 

(0,26; 0,97)

 

 

У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабана или 40 мг эноксапарина, наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильного и клинически значимого несильного кровотечения (КВНК), а также конечная точка всех кровотечений. Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.

В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного сустава, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонение показателей уровней трансаминаз (например, уровня аланин-аминотрансферазы), у пациентов из группы лечения апиксабан был численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.

Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабаном в течение запланированного периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано

23 799 пациентов, из которых 11 927 – у группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки;
• возраст ≥ 75 лет;
• артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE было рандомизировано 18 201 пациента; участников распределяли между группами двойно слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) по 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2,0 – 3,0). Пациенты получали изучаемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.

Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS2 – 2,1. В анамнезе у 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В данном исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 3) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 3

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

 Показатель

Апиксабан

N = 9120

n (%/год)

Варфарин

N = 9081

n (%/год)

Соотношение рисков

(95% ДИ)

Значение р

Инсульт или системная эмболия

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66; 0,95)

0,0114

Ишемический или неуточненный инсульт

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74; 1,13)

 

Геморрагический инсульт

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35; 0,75)

 

Системная эмболия

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44; 1,75)

 

У пациентов, распределенных в группу лечения варфарином, медиана времени (%), в течение которого МЧС было в пределах 2,0 – 3,0 при применении препарата в терапевтическом окне, составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и варфарина достигало 0,73 (95% ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности типа I в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также было получено статистически достоверное преимущество (см. таблицу 4). При более тщательном контроле МЧС преимущества апиксабана над варфарином по отношению к общей смертности уменьшались.

Таблица 4

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

Показатель

Апиксабан

N = 9088

n (%/год)

Варфарин

N = 9052

n (%/год)

Соотношение рисков

(95% ДИ)

Значение р

Конечные точки кровотечения

Сильные*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60; 0,80)

<0,0001

Летальные

10 (0,06)

37 (0,24)

 

 

Внутричерепные

52 (0,33)

122 (0,80)

 

 

Сильные + КВНК

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61; 0,75)

<0,0001

Все случаи

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68; 0,75)

<0,0001

 Другие конечные точки

Общая смертность

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80; 1,00)

0,0465

Инфаркт миокарда

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66; 1,17)

 

*Сильное кровотечение, определенное в соответствии с критериями Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8% при применении апиксабана и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76% в год при применении апиксабана и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, ишемической транзиторной атаки и диабета) согласовывался с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

В исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группы лечения апиксабаном по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг дважды в день) день (см. раздел «Способ применения и дозы») или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали изучаемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 лет, средний индекс CHADS2 – 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности применения антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного соотношения в необходимый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность/предсказуемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленного изменения дозировки (11, 7%).

Исследование AVERROES было досрочно завершено по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5% при применении апиксабана и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты. В данном исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 5

Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

Показатель

Апиксабан

N = 2807

n (%/год)

Ацетилсалциловая кислота

N = 2791

n (%/год)

Соотношение рисков

(95% ДИ)

Значение р

Инсульт или системная эмболия*

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32; 0,62)

<0,0001

Ишемический или неуточненный инсульт

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31; 0,63)

 

Геморрагический инсульт

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24; 1,88)

 

Системная эмболия

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03; 0,68)

 

Инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или смерть в результате заболевания сосудов*†

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53; 0,83)

0,003

Инфаркт миокарда

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50; 1,48)

 

Смерть в результате заболевания сосудов

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65; 1,17)

 

Общая смертность†

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62; 1,02)

0,068 

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность I типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подлежащие чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

В исследование AUGUSTUS – открытое рандомизированное контролируемое исследование, имеющее факториальный дизайн 2 на 2, – было вовлечено 4614 пациентов с НФП, имеющих ОКС (43%) и/или перенесших ЧКВ (56%). Все пациенты получали основное лечение ингибитором P2Y12 (клопидогрель: 90,3%), который назначался в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациентов до 14 суток после ОКС и/или ЧКВ рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг дважды в сутки (2,5 мг дважды в сутки, если пациент отвечал двум или более критериям снижения дозы; 10% получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составил 69,9 года, 94% рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47% пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АИК, пропорция времени в терапевтическом диапазоне (ЧТД) (МНВ 2-3) составляла 56%, при чем 32% имели время меньше ЧТД и 12% имели время больше ЧТД.

Первоначальной целью исследования AUGUSTUS было оценить безопасность, а первичной конечной точкой было большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка – большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалось у 241 (10,5%) и 332 (14,7%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ВР = 0,69, 95% ДИ: 0,58, 0,82, 2-стороннее р<0,0001 для не меньшей эффективности и р< 0,0001 для более высокой эффективности). Для АИК дополнительный анализ с использованием подгрупп ЧТД показал, что самая высокая частота кровотечений была ассоциирована с самым низким квартилем ЧТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе при высоком квартиле ЧТД.

При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка – массивное или немассивное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев – отмечалось у 367 (16,1%) и 204 (9,0%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ВР = 1 ,88, 95% ДИ: 1,58, 2,23, двустороннее р<0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 157 (13,7%) и 84 (7,4%) пациентов, соответственно, в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АИК, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 208 (18,5%) и 122 (10,8%) пациентов, соответственно, в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АИК комбинированная конечная точка – смерть или повторная госпитализация – отмечалась у 541 (23,5%) и 632 (27,4%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка – смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) – отмечалась у 170 (7,4%) и 182 (7,9%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АИК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка смерти или повторная госпитализация отмечалась у 604 (26,2%) и 569 (24,7%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка – смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) – отмечалась у 163 (7,1%) и 189 (8,2%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE – открытое многоцентровое исследование, в котором принимали участие 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и запланировали проведение кардиоверсии.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и/или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и/или фармакологическую кардиоверсию проводили по крайней мере 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в день (или по 2,5 мг дважды в день у отдельных пациентов)* или по крайней мере через 2 ч после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы). у отдельных пациентов)*, если необходимо было провести кардиоверсию ранее (* см. раздел «Способ применения и дозы»).

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали дозу нагрузки (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0%), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) наблюдали 6 (0,80%) инсультов.

Смерть по всем причинам наблюдалась у 2 пациентов (0,27%) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13%) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдали у 3 (0,41%) и 11 (1,50%) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83%) и 13 (1,80%) пациентами в группе лечение гепарином и/или антагонистами витамина К

Проведенное поисковое исследование показало сравнительную эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и/или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭЛ).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов или ТЭЛА после 6–12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированы двойно слепыми международными испытаниями в параллельных группах, проводившихся с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматическим ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы у: группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг/кг в сутки подкожно в течение как минимум 5 дней (до достижения показателя МЧС (международное нормализованное соотношение) ³ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС 2,0 – 3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 лет, и у 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные явления ВТЭ.

У пациентов, вошедших в группу лечения варфарином, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС 2,0 – 3,0 составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных исходов, связанных с ВТЭ, при разных значениях среднего времени терапевтического окна. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составило 0,79 (95% ДИ 0,39; 1,61).

В данном исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальное последствие, связанное с ВТЭ.

Эффективность апиксабана во время начального курса лечения ВТЭ была сравнима у пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95% ДИ (0,5, 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДИ (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя ТЭЛА, местоположению тромба ТГВ, а также предварительному применению парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан выявил статистически весомые преимущества по сравнению с эноксапарином/варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95% ДИ (0,17, 0,55), величина P<0,0001] (см. таблицу 6 ).

Таблица 6

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Показатель

Апиксабан

N = 2676

п (%)

Эноксапарин / варфарин

N = 2689

п (%)

Относительный риск

(95% ДИ)

Значительно

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17; 0,55)

Значительно + КВНК

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36; 0,55)

Незначительно

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54; 0,70)

Все виды

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53; 0,66)

Установлено значительное кровотечение и КВНК в любом анатомическом участке, как правило, были меньше в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение отмечалось у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг дважды в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами. – 12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7%) участвовали в исследовании AMPLIFY перед вовлечением в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составил 56,7 лет, и у 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭ.

В данном исследовании обе дозы апиксабана выявили статистически весомые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точке, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальные исходы по какой-либо причине (см. таблицу 7).

Таблица 7

Результаты оценки эффективности исследования AMPLIFY-EXT

Показатель

Апиксабан

Апиксабан

Плацебо

Относительный риск (95% ДИ)

2,5 мг

(N = 840)

5,0 мг

(N = 813)

 

(N = 829)

апиксабан 2,5 мг по сравнению с плацебо

апиксабан 5,0 мг по сравнению с плацебо

п (%)

Летальное последствие из-за рецидива ВТЭ или по каким-либо причинам

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

(0,15; 0,40)¥

0,19

(0,11; 0,33)¥

VTE *

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

 

 

ТЕЛА*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

 

 

Летальное последствие по любым причинам

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

 

 

Летальное последствие, связанное с рецидивом ВТЭ или с ВТЭ

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

(0,11, 0,33)

0,20

(0,11; 0,34)

Летальное последствие, связанное с рецидивом ВТЭ или сердечно-сосудистыми нарушениями

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

(0,10; 0,32)

0,19

(0,11; 0,33)

ТГВ † без летального исхода

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

(0,05; 0,26)

0,15

(0,07; 0,32)

ТЕЛА † без летального исхода

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

(0,22; 1,21)

0,27

(0,09; 0,80)

Летальное последствие, связанное с ВТЭ

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

(0,06; 1,37)

0,45

(0,12; 1,71)

¥ Значение p<0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления – составляющей комплексной конечной точки, в отчете отмечалось только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала ВТЭ, а затем ТЭЛА, в отчет вносили только ВТЭ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного явления, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана для профилактики рецидива ВТЭ оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана по 2,5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1%) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки. , и была отмечена у 1 пациента (0,1%), принимавшего плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Эликвис с участием пациентов, принадлежащих к одной или более подгруппам пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы »).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включает примерно 50%. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3–4 ч после приема таблетки. Прием с едой не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с едой или без еды.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах 25 мг для апиксабана характерно всасывание, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, отражаемая внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~30% КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг из 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20% и 16% соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана. .

Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, имеющий пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Деление.

Связывание с белками плазмы составляет около 87%. Объем распределения составляет примерно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими способами. Приблизительно 25% введенной в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, при чем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдалась дополнительная роль билиарного и прямого кишечного пути выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными путями биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизации препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови неизмененный апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов в плазме крови нет. Апиксабан представляет собой субстрат транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было обнаружено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует с понижением функций почек. У лиц с легким (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) нарушением функции почек концентрация апиксабана в плазме по сравнению с лицами клиренсом креатинина росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не оказало выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью угнетения фактора Ха.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда – Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда - Пью с индексом 7 (n=6) и 8 (n=2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не изменялась при наличии нарушения функции печени. Изменения активности угнетения фактора Ха и изменения международного нормализованного соотношения были сравнимы у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) наблюдалась более высокая концентрация препарата в плазме крови по сравнению с младшими пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32% и без изменения Cmax.

Стать.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18% выше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

Если сравнивать экспозицию апиксабана у лиц с разной массой тела, то при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65 – 85 кг), а для массы тела ниже 50 кг был характерен рост экспозиции примерно на 30%.

Фармакодинамическая/фармакокинетическая взаимосвязь.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме крови и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению фактора Ха, МЧС, ПЧ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью ингибирования фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленных у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывалось с показателями у здоровых добровольцев.

Клинические свойства.

Показания

• Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.
• Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Противопоказания Эликвиса

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту.
• Клинически значимое активное кровотечение.
• Заболевания печени сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.
• Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или оффтальмологические операции, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).
• Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и т.п.), производных гепарина (фондапаринукс и т.п.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатрант и т.п.), за исключением специфических случаев. «Способ применения и дозы»): введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы «Особенности применения» средствами и другими видами взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-GP.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к 2-кратному увеличению среднего AUC и 1,6-кратному увеличению среднего Cmax апиксабана.

Эликвис не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особенности».

Ожидается, что активные вещества, не считающиеся мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, квинидин, верапамил), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению среднего AUC и 1,3-кратному увеличению среднего Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению среднего AUC и 1,6-кратному увеличению среднего Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг, дважды в день),

Индукторы CYP3A4 и Р-GP.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется при его одновременном применении с подобными препаратами. Однако для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, одновременно применяющим лечение мощными индукторами CYP

Апиксабан не рекомендован для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. «Особенности применения»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина и (ИЗОС) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств изменения антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального подкатера. абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. «Противопоказания»).

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект активности фактора анти-Ха.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или с прасугрелем (начальная доза – 60 мг, последующая дозировка – 10 мг 1 раз в сутки исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПЧ, МЧС и аЧТВ) согласовывалось с эффектами апиксабана как монотерапии.

Напроксен (500 мг), являющийся ингибитором Р-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению среднего Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффекта напроксена по поводу агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Эликвис следует с осторожностью применять в сочетании с СИОС/ИЗСПН, НПВП, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (например, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, одновременное и

Аналоги:

• Еліквіс табл.в/п/о 5мг №60