Главная » Каталог лекарств

ФЛЕНОКС 10000АНТИ-ХА МО 3МЛ№1

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Еноксапарин — це низькомолекулярний гепарин (НМГ) із середньою молекулярною масою приблизно 4500 дальтонів, у якому антитромботична та антикоагулянтна активності стандартного гепарину не пов’язані між собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.

В очищеній системі in vitro еноксапарин натрій виявляє високу анти-Xa-активність (приблизно 100 МО/мг) та низьку анти-IIa- (або антитромбінову) активність (приблизно 28 МО/мг), співвідношення яких становить 3,6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном III (ATIII), що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.

Окрім анти-Xa/IIa-активності, було виявлено додаткові антитромботичні та протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців і у пацієнтів, а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних досліджень. До них належать ATIII-залежне інгібування інших факторів зсідання крові, таких як фактор VIIa, індукування ендогенного вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора (TFPI), а також зменшення вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF) із судинного ендотелію у циркуляторне русло. Ці фактори роблять свій внесок у загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.

При застосуванні з метою профілактики еноксапарин натрій суттєво не впливає на показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При застосуванні з метою лікування АЧТЧ може подовжуватися у 1,5–2,2 раза порівняно з контрольним часом на фоні максимальної активності препарату.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних з хірургічними втручаннями.

Тривала профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних втручань. У подвійно сліпому дослідженні тривалої профілактики після оперативного втручання з приводу протезування кульшового суглоба 179 пацієнтів без будь-яких венозних тромбоемболічних ускладнень, які початково отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрій у дозі 4000 МО (40 мг) підшкірно (п/ш), були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз на добу п/ш, або плацебо (n = 89) протягом 3 тижнів. Частота виникнення тромбозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з такою у групі плацебо; при цьому не було зареєстровано жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Випадків виникнення великих кровотеч не спостерігалося.

Дані щодо ефективності представлено у таблиці 1.

Таблиця 1.

Показник

Еноксапарин натрій 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш n (%),

Плацебо один раз на добу п/ш n (%),

Усі пацієнти, які отримували досліджуване лікування з метою тривалої профілактики

90 (100)

89 (100)

Загальна кількість випадків ВТЕ (%)

6 (6,6)

18 (20,2)

Загальна кількість випадків ТГВ (%)

6 (6,6)*

18 (20,2)

Кількість ТГВ проксимальної локалізації (%)

5 (5,6)#

7 (8,8)

* Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,008.

# Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,537.

У іншому подвійно сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких венозних тромбоемболій, яким виконували оперативне втручання з приводу протезування кульшового суглоба та які початково отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрій у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз на добу п/ш, або плацебо (n = 131) протягом 3 тижнів. Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з плацебо як за показником загальної кількості ВТЕ (еноксапарин натрій — 21 [16 %], плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапарин натрій — 8 [6,1 %], плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Не спостерігалося ніяких відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч між групами застосування еноксапарину натрію і плацебо.

Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань. У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні порівнювалися за безпекою та ефективністю 4-тижневий і 1-тижневий режими профілактичного застосування еноксапарину натрію 332 пацієнтам, яким виконували планові оперативні втручання з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза. Пацієнти отримували еноксапарин натрій (4000 МО (40 мг) п/ш) щодня протягом 6-10 днів, після чого були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію, або плацебо протягом ще 21 доби. У проміжку між 25-м і 31-м днями або раніше, якщо виникали симптоми ВТЕ, виконувалася двобічна венографія. Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 3 місяців. Профілактичне застосування еноксапарину натрію протягом 4 тижнів після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза статистично значущо знижувало частоту підтверджених результатами венографії тромбозів у порівнянні із профілактичним застосуванням еноксапарину натрію протягом 1 тижня. Частота ВТЕ в кінці подвійно сліпої фази становила 12,0 % (n = 20) в групі плацебо і 4,8 % (n = 8) в групі еноксапарину натрію; p = 0,02. Ця різниця зберігалася протягом 3 місяців [відповідно 13,8 % і 5,5 % (n = 23 і 9), p = 0,01]. Не було виявлено ніяких відмінностей між групами за частотою кровотеч або інших ускладнень протягом подвійно сліпого періоду та періоду подальшого спостереження.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями, які очікувано спричиняють обмеження рухливості.

У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах еноксапарин натрій у дозі 2000 МО (20 мг) або 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш порівнювався з плацебо у рамках профілактики ТГВ у терапевтичних пацієнтів з дуже обмеженою рухливістю (що визначається дистанцією < 10 метрів у межах ≤ 3 днів) у зв’язку з гострим захворюванням. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації — NYHA), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності принаймні одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесена ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія, хронічна серцева або дихальна недостатність).

В цілому у дослідження було включено 1102 пацієнти, а досліджуване лікування отримували 1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6-14 днів (медіана тривалості становила 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш еноксапарин натрій статистично значущо знижував частоту виникнення ВТЕ у порівнянні з плацебо. Дані щодо ефективності представлено у таблиці 2.

Таблиця 2.

Показник

Еноксапарин натрій 2000 МО (20 мг) один раз на добу п/ш, n (%)

Еноксапарин натрій 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш, n (%)

Плацебо n (%)

Усі терапевтичні пацієнти, які отримували досліджуване профілактичне лікування на фоні гострого захворювання

287 (100)

291 (100)

288 (100)

Загальна кількість ВТЕ (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

Загальна кількість ТГВ (%)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

Кількість проксимального ТГВ (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

ВТЕ — венозні тромбоемболічні явища, що включали випадки ТГВ, ТЕЛА, та летальні випадки, які були розцінені як обумовлені тромбоемболічним явищем.

* Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,0002.

Через приблизно 3 місяці після включення пацієнтів у дослідження частота виникнення ВТЕ в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) залишалася статистично значущо нижчою у порівнянні з групою плацебо.

Загальна частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч становили відповідно 8,6 % і 1,1% в групі плацебо, 11,7 % і 0,3 % в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) та 12,6 % і 1,7 % в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг).

Лікування тромбозу глибоких вен, із тромбоемболією легеневої артерії чи без неї.

У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах 900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, були рандомізовані для стаціонарного лікування або еноксапарином натрієм у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш, або еноксапарином натрієм у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин п/ш, або гепарином у вигляді внутрішньовенного (в/в) болюсу (5000 МО) з подальшим безперервним інфузійним введенням (для досягнення АЧТЧ від 55 до 85 секунд). В цілому у дослідженні було рандомізовано 900 пацієнтів, усі вони отримували досліджуване лікування. Усі пацієнти також отримували варфарин натрій (доза коригувалася відповідно до показника протромбінового часу з метою досягнення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) від 2,0 до 3,0), лікування яким розпочиналося у межах 72 годин після початку застосування еноксапарину натрію або стандартної терапії гепарином та продовжувалося протягом 90 днів. Еноксапарин натрій або стандартна терапія гепарином призначалися щонайменше на 5 днів і до досягнення цільового МНВ на фоні застосування варфарину натрію. Обидві схеми застосування еноксапарину натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику рецидивних венозних тромбоемболій (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані щодо ефективності представлені у таблиці 3.

Таблиця 3.

Показник

Еноксапарин натрій 150 МО/кг

(1,5 мг/кг) один раз на добу п/ш, n (%)

Еноксапарин натрій 100 МО/кг

(1 мг/кг) двічі на добу п/ш, n (%)

Гепарин в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ, n (%)

Усі пацієнти з ТГВ з ТЕЛА або без неї, які отримували досліджуване лікування

298 (100)

312 (100)

290 (100)

Загальна кількість ВТЕ (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

Кількість лише ТГВ (%)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

Кількість проксимального ТГВ (%)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

Кількість ТЕЛА (%)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

ВТЕ — венозна тромбоемболія (ТГВ та/або ТЕЛА).

* 95 % довірчі інтервали для різниці між групами лікування за загальною частотою ВТЕ становили:

• для еноксапарину натрію один раз на добу у порівнянні з гепарином — від –3,0 до 3,5;
• для еноксапарину натрію кожні 12 годин у порівнянні з гепарином — від –4,2 до 1,7.

Частота великих кровотеч становила відповідно 1,7 % в групі застосування еноксапарину натрію 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу, 1,3 % в групі застосування еноксапарину натрію 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 2,1 % в групі застосування гепарину.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.

У масштабному багатоцентровому дослідженні 3171 пацієнт, включений під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, був рандомізований для отримання у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (100-325 мг один раз на добу) або еноксапарину натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин, або нефракціонованого гепарину (НФГ) в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Пацієнти отримували стаціонарне лікування протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічної стабілізації, проведення процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонару. За пацієнтами спостерігали до 30 днів. У порівнянні з гепарином еноксапарин натрію статистично значущо знижував сукупну частоту виникнення стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6 % (зниження відносного ризику становило 16,2 %) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8 %; зниження відносного ризику становило 15 %).

Не спостерігалося статистично значущих відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч, хоча крововиливи у місці п/ш ін’єкції виникали частіше.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

У масштабному багатоцентровому дослідженні 20 479 пацієнтів зі STEMI, придатні для отримання фібринолітичної терапії, були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію у вигляді єдиного в/в болюсу 3000 МО (30 мг) з подальшим введенням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш і подальшим застосуванням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або НФГ протягом 48 годин з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом принаймні 30 днів. Схема дозування еноксапарину натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та для пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). П/ш ін’єкції еноксапарину натрію застосовувалися до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом максимум 8 днів (залежно від того, що було раніше).

4716 пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) з антитромботичною підтримкою досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Таким чином, пацієнтам, які отримували еноксапарин натрій, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину натрію (без переведення на препарат порівняння) з використанням схеми, вивченої у раніше проведених дослідженнях, тобто без додаткового введення еноксапарину натрію, якщо останнє п/ш введення препарату проводили менш ніж за 8 годин до роздування балона, та із застосуванням в/в болюсу еноксапарину натрію у дозі 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення препарату проводили більш ніж за 8 годин до роздування балона.

У порівнянні з НФГ еноксапарин натрій статистично значущо знижував частоту первинної кінцевої точки, яка була комбінацією випадків смерті з будь-якої причини та повторного інфаркту міокарда, протягом перших 30 днів після рандомізації [9,9 % в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з 12,0 % в групі застосування НФГ] зі зниженням відносного ризику на 17 % (p < 0,001).

Переваги лікування еноксапарином натрієм, очевидні для цілого ряду показників ефективності, проявлялися через 48 годин, коли спостерігалося зниження відносного ризику повторного інфаркту міокарда на 35 % у порівнянні з лікуванням НФГ (p < 0,001).

Позитивний ефект лікування еноксапарином натрієм на первинну кінцеву точку був подібним в усіх ключових підгрупах, включаючи підгрупи за віком, статтю, локалізацією інфаркту, анамнезом цукрового діабету, анамнезом раніше перенесеного інфаркту міокарда, типом призначеного фібринолітичного препарату та часом до початку лікування досліджуваним препаратом.

Спостерігалися статистично значущі переваги лікування еноксапарином натрієм у порівнянні з НФГ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ протягом 30 днів після рандомізації (зниження відносного ризику на 23 %) або яким застосовували медикаментозне лікування (зниження відносного ризику на 15 %, p = 0,27 для взаємодії).

Частота явищ комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть, повторний інфаркт міокарда або внутрішньочерепний крововилив (показник сукупної клінічної користі), через 30 днів була статистично значущо нижчою (p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (10,1 %) у порівнянні з групою застосування НФГ (12,2 %), що відповідає зниженню відносного ризику на 17% на користь лікування еноксапарином натрієм.

Частота виникнення великих кровотеч через 30 днів була статистично значущо вищою (p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (2,1 %) у порівнянні з групою застосування гепарину (1,4 %). У групі застосування еноксапарину натрію була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) у порівнянні з групою застосування гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була подібною (0,8 % на фоні прийому еноксапарину натрію у порівнянні із 0,7 % на фоні прийому гепарину).

Позитивний вплив лікування еноксапарином натрієм на первинну кінцеву точку, який спостерігався протягом перших 30 днів, утримувався протягом 12-місячного періоду подальшого спостереження.

Порушення функції печінки. За даними наукової літератури, застосування еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) для пацієнтів з цирозом печінки (клас B-C за класифікацією Чайлда — П’ю) є безпечним та ефективним для запобігання тромбозу ворітної вени. Однак дослідження, описані у літературі, можуть мати певні обмеження. Необхідно дотримуватися обережності щодо пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. розділ «Особливості застосування») і наразі не проведено жодних формальних досліджень з дозування препарату для пацієнтів з цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда — П’ю).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину натрію досліджувалися переважно з огляду на динаміку анти-Xa-активності в плазмі крові, а також за впливом на анти-IIa-активність у рекомендованому діапазоні доз після однократного і багатократного п/ш введення та після однократного в/в введення. Кількісне визначення фармакокінетичної анти-Xa- і анти-IIa-активності виконувалося за допомогою валідованих амідолітичних методів.

Всмоктування. Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію після п/ш ін’єкції за результатами оцінки анти-Xa-активності наближається до 100 %.

Можуть використовуватися різні дози, лікарські форми та схеми введення препарату.

Середній максимальний рівень анти-Xa-активності в плазмі крові спостерігається протягом 3-5 годин після п/ш ін’єкції і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 і 1,3 МО анти-Xa-активності на мілілітр після однократного п/ш введення препарату у дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг і 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг і 1,5 мг/кг) відповідно.

Після введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з подальшим негайним введенням 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин початковий максимальний рівень анти-Xa-активності в плазмі крові становив 1,16 МО/мл (n = 16) і середня експозиція відповідала при цьому 88 % рівноважних рівнів. Рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарату.

Після багатократного п/ш введення препарату за схемами 4000 МО (40 мг) один раз на добу та 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу у здорових добровольців рівноважний стан досягався на другу добу застосування препарату, при цьому середнє відношення експозиції було приблизно на 15 % вищим у порівнянні із однократним введенням дози препарату. Після багатократного п/ш введення препарату за схемою 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу рівноважний стан досягався у період між 3 та 4 добою, при цьому середня експозиція була приблизно на 65 % вищою у порівнянні із однократним введенням дози препарату, а середні максимальний та мінімальний рівні анти-Ха-активності становили приблизно 1,2 та 0,52 МО/мл відповідно.

Об’єм ін’єкції та концентрація дози у межах діапазону 100-200 мг/мл не впливали на фармакокінетичні показники у здорових добровольців.

У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину натрію є лінійною.

Внутрішньо- та міжсуб’єктна варіабельність низька. Після багатократного п/ш введення препарату кумуляції не спостерігається.

Анти-ІІа-активність у плазмі крові після п/ш введення приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха-активність. Середній максимальний рівень анти-ІІа-активності спостерігається приблизно через 3-4 години після п/ш ін’єкції, досягаючи 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після багатократного введення препарату за схемами 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу відповідно.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха-активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 літра і наближається до об’єму циркулюючої крові.

Біотрансформація. Еноксапарин натрію метаболізується головним чином у печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації з утворенням сполук з меншою молекулярною масою та значно нижчою біологічною активністю.

Виведення. Еноксапарин натрію є лікарським засобом з низьким кліренсом, у якого середній кліренс анти-Ха-активності становить 0,74 л/год після 6-годинної інфузії у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг).

Елімінація має монофазний характер, при цьому період напіввиведення становить від близько 5 годин після однократного п/ш введення до близько 7 годин після багатократного введення.

Нирковий кліренс активних фрагментів охоплює приблизно 10 % введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних фрагментів — 40 % дози.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу профіль кінетики еноксапарину натрію у пацієнтів літнього віку не відрізняється від такого у більш молодих пацієнтів, якщо функція нирок не порушена.

Проте з огляду на те, що функція нирок може знижуватися з віком, у літніх пацієнтів можуть спостерігатися нижчі рівні елімінації еноксапарину натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. У дослідженні за участю пацієнтів з вираженим цирозом печінки, які отримували еноксапарин натрій у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу, зниження максимального рівня анти-Ха-активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (яка оцінювалася за класифікацією Чайлда — П’ю). Це зниження пояснювалося головним чином зниженням рівня ATIII, яке було вторинним щодо зменшення синтезу ATIII у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Порушення функції нирок. Спостерігалася лінійна залежність між кліренсом анти-Ха-активності та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що свідчить про зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушенням функції нирок. Експозиція анти-Xa-активності, виражена через показник AUC (площа під кривою «концентрація/час»), у рівноважному стані граничною мірою зростала при легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) після багатократного п/ш введення препарату у дозах 4000 МО (40 мг) один раз на добу. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) показник AUC у рівноважному стані значущо зростав в середньому на 65 % після багатократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Фармакокінетика еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібною до такої в контрольній групі після однократного в/в введення препарату у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг), проте показник AUC при цьому був удвічі вищим у порівнянні з контрольною групою.

Маса тіла. Після багатократного п/ш введення препарату у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу середній показник AUC анти-Xa-активності був граничною мірою вищий у рівноважному стані у здорових добровольців з ожирінням (ІМТ 30-48 кг/м2) у порівнянні з контрольною групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa-активності в плазмі крові не збільшувався. У осіб з ожирінням при п/ш застосуванні препарату спостерігався нижчий кліренс після внесення поправки на масу тіла.

При застосуванні препарату у дозах без поправки на масу тіла було виявлено, що після однократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) експозиція анти-Xa-активності була на 52 % вищою у жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) і на 27 % вищою у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) у порівнянні з контрольними особами з нормальною масою тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні взаємодії. При одночасному застосуванні еноксапарину натрію та тромболітиків не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між ними.

Доклінічні дані з безпеки. Окрім антикоагулянтних ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося ніяких ознак небажаного впливу при застосуванні препарату у дозі 15 мг/кг/добу у 13-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш введення у щурів та собак і у дозі 10 мг/кг/добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш і в/в введення у щурів та мавп.

Еноксапарин натрій не продемонстрував жодної мутагенної активності за результатами досліджень in vitro, в тому числі тесту Еймса, аналізу прямих мутацій у клітинах лімфоми мишей, а також жодної кластогенної активності за результатами аналізу аберації хромосом у лімфоцитах людини in vitro та аналізу аберації хромосом у кістковому мозку щурів in vivo.

Дослідження, проведені на вагітних самках щурів та кролів з п/ш введенням еноксапарину у дозах до 30 мг/кг/добу, не виявили ніяких доказів тератогенного впливу або фетотоксичності препарату. Було показано, що еноксапарин натрій не впливає на фертильність або репродуктивну функцію самців та самок щурів при п/ш введенні у дозах до 20 мг/кг/добу.

Показання

Лікарський засіб показаний для застосування дорослим:

• Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які підлягають ортопедичним або загальнохірургічним оперативним втручанням, в тому числі з приводу онкологічних захворювань.
• Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії.
• Для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може бути необхідним проведення тромболітичної терапії або хірургічного втручання.
• Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.
• При гострому коронарному синдромі:
• для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у комбінації з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;
• для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), в тому числі у пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або подальше черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).

Протипоказання

Еноксапарин натрій протипоказаний до застосування пацієнтам з такими станами:

• Підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину чи його похідних, в тому числі інших низькомолекулярних гепаринів, або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
• Наявність в анамнезі імуноопосередкованої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) у межах останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл (див. також розділ «Особливості застосування»).
• Активна клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка шлунково-кишкового тракту, присутність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні вади розвитку інтраспінальних або інтрацеребральних судин.
• Спінальна або епідуральна анестезія або локорегіонарна анестезія, якщо еноксапарин натрій використовувався для лікування у межах попередніх 24 годин (див. розділ «Особливості застосування»).
• Підвищена чутливість до бензилового спирту.

З огляду на вміст бензилового спирту (див. розділ «Склад») лікарський засіб у формі випуску у флаконах не застосовують недоношеним дітям та новонародженим. Може спричинити токсичні та алергічні реакції у немовлят і дітей віком до 3 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Аналоги:

• Фленокс р-р д/ин. 4000ме/0.4мл анти-ха n10 шприц
• Фленокс р-р д/ин. 6000ме/0.6мл анти-ха n10 шприц
• Фленокс р-р д/ин. 8000ме/0.8мл анти-ха n2 шприц
• Эноксапарин-фарм.д/ин.0.6мл№1
• Фленокс р-р д/ин. 2000ме/0.2мл анти-ха n10 шприц
• Фленокс р-р д/ин 4000 анти-ха ме/0,4мл шприц №10
• Фленокс р-р д/ин 6000 анти-ха ме/0,6мл шприц №10
• Фленокс р-р д/ин 8000 анти-ха ме/0,8мл шприц №2
• Фленокс р-р д/ин 2000 анти-ха ме/0,2мл шприц №10
• Клексан шприц 2000ме/0.2мл №10
• Фленокс 2000анти-ха ме0.2мл№10
• Фленокс 6000анти-ха ме0.6мл№10
• Фленокс 8000анти-ха ме0.8мл№2
• Гемапаксан раствор для инъекций 10000 анти-ха ме/мл 0,4мл № 6
• Гемапаксан раствор для инъекций 10000 анти-ха ме/мл 0,6мл № 6
• Гемапаксан раствор для инъекций 10000 анти-ха ме/мл 0,2мл № 6
• Клексан® р-р д/ин. шприц 80мг/0,8мл №2 *
• Клексан® р-р д/ин.шприц 40мг/0,4мл №10 *
• Фленокс р-р д/ин.4000 анти-ха мо/0,4мл шприц №10 *
• Клексан® р-р д/ин.шприц 20мг/0,2мл №10 *
• Фленокс р-р д/ин.8000 анти-ха мо/0,8мл шприц №2 *
• Эноксапарин-фарм.д/ин 0.2мл №1
• Эноксапарин-фарм.д/ин 0.4мл №1
• Эноксапарин-фарм.д/ин 0.8мл №1
• Гемапаксан р-р д/ин 10тыс анти-ха ме/мл 0,2мл шпр №6
• Клексан р-р д/ин.шприц 80мг 0.8мл n2 с защитн.сист.иглы clexane
• Клексан р-р д/ин.шприц 40мг 0.4мл n10 с защ.сист.иглы
• Эноксапарин-фармекс р-р д/ин.10000 анти-ха ме/мл 0.6мл шприц (60
• Новопарин10000анти-ха 0.6мл №2
• Новопарин р-р д/ин.100мг(10000 аети-фактор ха мо)/мл шприц 0.2мл
• Новопарин10000анти-ха ме1мл№2
• Фленокс нео р-р д/ин 1,0мл шприц №2 акция
• Фленокс нео р-р д/ин 10000ме/0,8мл шприц №2
• Фленокс р-р д/ин 0,4мл шприц №10