Главная » Каталог лекарств

ИВАКАРД ТАБ.П/О 7.5МГ№56

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Івабрадин являє собою засіб, який сповільнює частоту серцевих скорочень (ЧСС), впливаючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування Іf-потоку (іонних f каналів); контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС. Серцеві ефекти є специфічними для синусового вузла, не впливають на час проведення імпульсів по внутрішньопередсердних, предсердно-шлуночкових і внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скоротливу здатність міокарда і реполяризацию шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з Іh-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з Іf-потоком синусового вузла серця. Він бере участь у виникненні тимчасової зміни системи зорового сприйняття за рахунок зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При провокуючих обставинах (наприклад, різка зміна інтенсивності освітлення) часткове інгібування потоку Іh івабрадином може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфен) описуються як минущі спалахи світла в обмеженій ділянці поля зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакодинамічна дія

Основною фармакодинамічною дією івабрадину у людей є специфічне зниження ЧСС, що залежить від дози. Аналіз зменшення ЧСС у дозах до 20 мг двічі на добу показав тенденцію до досягнення ефекту плато, що знижує ризик розвитку вираженої брадикардії менше 40 уд/хв (див. розділ «Побічні реакції»).

У звичайних рекомендованих дозах ступінь зменшення швидкості ЧСС становить приблизно 10 уд/хв у стані спокою та при фізичному навантаженні. Це призводить до зменшення робочого навантаження серця та потребі міокарда у кисні. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротливу здатність міокарда (не спричиняє негативний інотропний ефект) або реполяризацію шлуночків:

­ у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на час проведення імпульсів по передсердно-шлуночкових або внутрішньошлуночкових провідних шляхах, а також на скориговані інтервали QT;

­ у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 30?45 %) івабрадин не проявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека

Антиангінальні та антиішемічні ефекти івабрадину були вивчені у ході 5 подвійних сліпих рандомізованих досліджень (три ? порівняно з плацебо та по одному ? порівняно з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких отримували івабрадин.

Доказана ефективність івабрадину у дозі 5 мг 2 рази на добу за показниками тестів з фізичним навантаженням уже після 3?4 тижнів лікування. Ефективність була підтверджена і для дози 7,5 мг двічі на добу. Додатковий ефект дози понад 5 мг двічі на добу був встановлений у порівняльному дослідженні з атенололом: загальний час виконання фізичного навантаження збільшився приблизно на 1 хвилину через 1 місяць застосування івабрадину у дозі 5 мг двічі на добу, при цьому після додаткового 3 місячного курсу прийому івабрадину у дозі 7,5 мг двічі на добу внутрішньо відзначений подальший приріст цього показника на 25 секунд. У цьому дослідженні антиангинальна та антиішемічна активність івабрадину підтвердилася для пацієнтів у віці від 65 років. У перехресних дослідженнях ефективність івабрадину при застосуванні у дозах 5 мг і 7,5 мг двічі на добу відзначалася щодо всіх показників навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до появи лімітуючої стенокардії, час до початку розвитку нападу стенокардії та час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм), а також супроводжувалася зменшенням частоти нападів стенокардії приблизно на 70 %. Застосування івабрадину двічі на добу забезпечувало постійну терапевтичну ефективність протягом 24 годин.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 889 пацієнтів, які приймали івабрадин, показана додаткова ефективність івабрадину відносно всіх показників навантажувальних проб при додаванні до максимальної дозі атенололу (50 мг) на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після прийому всередину).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 725 пацієнтів не виявлено поліпшення показників ефективності івабрадину при додаванні до максимальної дозі амлодипіну 10 мг на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після прийому всередину), у той час як на максимумі активності амлодипіну (через 3-4 години після прийому всередину) додаткова ефективність івабрадину була доведена.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 1277 пацієнтів івабрадин показав статистично значущу додаткову ефективність у відповідь на лікування (показано як зменшення принаймні на 3 напади стенокардії на тиждень та/або подовження часу депресії сегмента ST на 1 мм по щонайменше на 60 секунд при навантаженні на біговій доріжці) максимальною дозою амлодипіну 5 мг або ніфедипіну GITS 30 мг на спаді терапевтичної активності (через 12 годин після прийому івабрадину всередину) протягом 6-тижневого періоду лікування (відношення шансів [Odds Ratio] = 1,3; 95 % ДІ (довірчий інтервал) [1,0-1,7]; р = 0,012). Івабрадин не показав додаткового впливу на вторинні результати параметрів навантаження на спад активності, у той час як додаткова активність була присутня на максимумі ефективності (через 3-4 години після застосування івабрадину всередину).

У дослідженнях клінічної ефективності івабрадину його терапевтична дія повністю зберігалася протягом 3?4 місяців терапії. Під час лікування ознаки розвитку фармакологічної толерантності (втрати ефективності) були відсутні, а після припинення лікування синдром відміни не відзначався. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину виявлялися у вигляді дозозалежного зниження ЧСС і значного зниження подвійного добутку (ПД) ЧСС – артеріального тиску (ЧСС х систолічний артеріальний тиск [САТ]) у стані спокою та при фізичному навантаженні. Вплив івабрадину на артеріальний тиск (АТ) і резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1 рік з участю 713 пацієнтів підтвердило стійкий ефект івабрадину щодо зниження ЧСС і продемонструвало відсутність впливу івабрадину на метаболізм глюкози і ліпідів.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування івабрадину.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та летальності з участю 10917 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ <40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії (86,9 % пацієнтів отримували блокатори β-адренорецепторів). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) було поєднання серцево-судинного летального наслідку, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда (ІМ) або госпіталізації з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності. Результати дослідження не показали відмінності у швидкості первинного складеного результату у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик [HR-hazard ratio] івабрадин/плацебо 1,00; р = 0,945), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥70 уд/хв (HR 0,91; p = 0,17). Однак в групі хворих із ЧСС ≥70 уд/хв, які застосовували івабрадин, частота госпіталізацій у зв'язку з летальним і нелетальним ІМ зменшилася на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин ? на 30 % (p = 0,016).

У ретроспективній підгрупі пацієнтів із симптоматичною стенокардією при рандомізації (n = 1507) не було виявлено сигналу безпеки щодо серцево-судинного летального наслідку, госпіталізації з приводу гострого ІМ або серцевої недостатності (івабрадин 12,0 % порівняно з 15,5 % плацебо; р = 0,05). Зниження частоти госпіталізацій у зв'язку з летальним і нелетальним ІМ було ще більш істотним (HR 73 %; p = 0,002) у групі пацієнтів із лімітуючою стенокардією і ЧСС ≥70 уд/хв.

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності та летальності з участю 19102 пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних значущих ознак серцевої недостатності (ФВЛШ > 40 %) івабрадин призначали на тлі оптимальної базисної терапії. У цьому дослідженні застосовували терапевтичну схему з вищим дозуванням, ніж рекомендовано (початкова доза 7,5 мг 2 рази на добу (5 мг 2 рази на добу для пацієнтів віком від 75 років)), яка потім титрувалася до 10 мг 2 рази на добу і не зробила істотного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (летальній наслідок через серцево-судинні причини або розвиток нелетального ІМ) у групі івабрадину порівняно з групою плацебо (відносний ризик івабрадин/плацебо 1,08; р = 0,197). Частота розвитку брадикардії у групі пацієнтів, які отримували івабрадин, становила 17,9 % (2,1 % у групі плацебо). Під час дослідження 7,1 % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

У пацієнтів зі стенокардією класу II або вище за класифікацією CCS було виявлено невелике статистично значуще збільшення кількості випадків настання комбінованої кінцевої точки при застосуванні івабрадину (n = 12049) (річні темпи 3,4 % порівняно з 2,9 %, HR івабрадин/плацебо 1,18; р = 0,018), чого не спостерігалося у підгрупі пацієнтів зі стенокардією класу I і вище за класифікацією CCS (n = 14286) (HR івабрадин/плацебо 1,11; р = 0,110).

Доза, що перевищує рекомендовану, не пояснила повною мірою ці результати.

Дослідження SHIFT було великим багатоцентровим міжнародним рандомізованим подвійним сліпим контрольованим дослідженням з участю 6505 дорослих пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю (протягом 4 тижнів і довше) II-IV класу NYHA зі зменшеною фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 35 %) і ЧСС ≥ 70 ударів за хвилину у стані спокою. Пацієнти отримували стандартну терапію, що включає застосування блокаторів β-адренорецепторів (89 %), інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та/або антагоністів рецепторів ангіотензину II (91 %), діуретиків (83 %) та антагоністів альдостерону (60 %). У групі івабрадину 67 % пацієнтів отримували препарат у дозі 7,5 мг двічі на добу. Середня тривалість спостереження становила 22,9 місяця. Лікування івабрадином супроводжувалося середнім зменшенням ЧСС на 15 ударів за хвилину порівняно з початковим значенням 80 ударів на хвилину. Різниця у ЧСС між івабрадином і плацебо становила 10,8 удара за хвилину протягом 28 днів, 9,1 удара на хвилину протягом 12 місяців і 8,3 удара на хвилину протягом 24 місяців.

Дослідження показало клінічно і статистично значуще зменшення на 18 % відносного ризику у швидкості настання комбінованої первинної кінцевої точки серцево-судинної летальності та госпіталізації з приводу посилення серцевої недостатності (HR 0,82, 95 % ДІ [0,75?0,90]; р <0,0001) протягом 3 місяців після початку лікування. Зменшення абсолютного ризику становило 4,2 %. Результати по первинній кінцевій точці в основному визначалися кінцевими точками серцевої недостатності (СН), госпіталізацією з приводу погіршення серцевої недостатності (абсолютний ризик знижується на 4,7 %) і летальністю від серцевої недостатності (абсолютний ризик знижується на 1,1 %)

Вплив лікування івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти і вторинні кінцеві точки

  Івабрадин (N=3241) n (%) Плацебо (N=3264) n (%) Відносний ризик [95 % ІД]

• значення

Комбінована первинна кінцева точка 793 (24,47) 973 (28,71) 0,82 [0,75;0,90] <0,0001 Компоненти комбінації:

• летальний наслідок у результаті серцево-судинних явищ;
• госпіталізація з приводу погіршення СН

    449 (13,85)     514 (15,86)     491 (15,04)     672 (20,59)     0,91 [0,80;1,03]     0,74 [0,66;0,83]     0,128     <0,0001 Інші вторинні кінцеві точки

• летальний наслідок з будь-якого приводу;
• летальний наслідок, спричинений СН;
• госпіталізація з будь-якої причини;
• госпіталізація з приводу серцево-судинного захворювання

    503 (15,52)   113 (3,49)   1231 (37,98)   977 (30,15)     552 (16,91)   151 (4,63)   1356 (41,54)   1122 (34,38)     0,90 [0,80;1,02]   0,74 [0,58;0,94]   0,89 [0,82;0,96]   0,85 [0,78;0,92]     0,092   0,014   0,003   0,0002

Зменшення частоти комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося послідовно, незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології серцевої недостатності та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥75 ударів за хвилину (n = 4150) спостерігалося більше зменшення комбінованої первинної кінцевої точки на 24 % (відносний ризик 0,76, 95 % ДІ [0,68; 0,85] – р <0,0001 ) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи летальний наслідок від усіх причин (відносний ризик 0,83, 95 % ДІ [0,72; 0,96] – р = 0,0109) і серцево-судинний летальний наслідок (відносний ризик 0,83, 95 % ДІ [0,71; 0,97] – р = 0,0166). У цій підгрупі пацієнтів профіль безпечності застосування івабрадину відповідає загальній популяції.

Значний вплив на комбіновану первинну кінцеву точку спостерігався у загальній групі пацієнтів, які отримували терапію бета-блокаторами (відносний ризик 0,85; 95 % ДІ [0,76; 0,94]). У підгрупі пацієнтів з ЧСС ≥75 ударів за хвилину і рекомендованої цільової дозою блокаторів β-адренорецепторів не спостерігалося істотної переваги щодо комбінованої первинної кінцевої точки (відносний ризик 0,97; 95 % ДІ [0,74; 1,28]) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи госпіталізацію з приводу серцевої недостатності (відносний ризик 0,79; 95 % ДІ [0,56; 1,10]) або летальний наслідок від серцевої недостатності (відносний ризик 0,69; 95 % ДІ [0,31; 1,53]).

У кінці спостережень відзначалося значне поліпшення класу NYHA, у 887 (28 %) пацієнтів, які отримували івабрадин, було поліпшення порівняно з 776 (24 %) пацієнтами, які застосовували плацебо.

Діти.

Було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з участю 116 дітей (17 з них були віком 6?12 місяців, 36 ? віком 1?3 роки і 63 ? віком 3?18 років) з хронічною серцевою недостатністю і дилатаційною кардіоміопатією (ДКМ) на максимумі оптимального базисного лікування, 74 з них отримали івабрадин (співвідношення 2: 1).

Початкова доза становила 0,02 мг/кг двічі на добу у віковій групі 6?12 місяців, 0,05 мг/кг двічі на добу у віковій групі 1?3 роки і 3?18 років з масою <40 кг, і 2,5 мг/кг двічі на добу – 3–18 років ≥ 40 кг. Дозу підбирали відповідно до терапевтичної відповіді на максимальні дози 0,2 мг/кг двічі на добу, 0,3 мг/кг двічі на добу і 15 мг двічі на добу відповідно. У цьому дослідженні івабрадин застосовували у вигляді орального розчину або таблеток двічі на добу. У відкритому рандомізованому двоперіодному перехресному дослідженні на 24 здорових дорослих добровольцях було показано відсутність фармакокінетичної відмінності між обома лікарськими формами.

У 69,9 % пацієнтів групи івабрадину було отримано 20 % зменшення ЧСС без брадикардії порівняно з групою плацебо 12,2 % у період титрації від 2 до 8 тижнів (відношення шансів Е = 17,24; 95 % ДІ [5,91; 50,30]).

Середні дози івабрадину, що знижують ЧСС на 20 %, становили 0,13±0,04 мг/кг двічі на добу, 0,10±0,04 мг/кг двічі на добу і 4,1±2,2 мг/кг двічі на добу в вікових підгрупах 1–3 роки, 3–18 років і <40 кг і 3–18 років і ≥40 кг відповідно.

Середня ФВЛШ зростала від 31,8 % до 45,3 % при М012 у групі івабрадину порівняно з 35,4 % –42,3 % у групі плацебо. У 37,7 % пацієнтів у групі івабрадину спостерігалося поліпшення класу NYHA порівняно з 25,0 % пацієнтів у групі плацебо. Ці поліпшення не були статистично значущими.

Профіль безпеки протягом 1 року був схожий з таким у дорослих пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю.

Дослідження тривалого впливу івабрадину на зростання, статевий і загальний розвиток, а також зниження серцево-судинної захворюваності і летальності у дитячому віці не проводили.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється з таблеток і добре розчиняється у воді (> 10 мг/моль). Івабрадин представляє собою S-енантіомер з відсутністю біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом в організмі людини є N дезметильоване похідне івабрадину.

Абсорбція і біодоступність

Івабрадін швидко і практично повністю всмоктується після прийому внутрішньо з максимальною концентрацією у плазмі крові приблизно за 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40 %, що зумовлено ефектом «першого проходження» через кишечник і печінку.

Їжа затримує всмоктування приблизно на 1 годину і збільшує концентрацію у плазмі крові на 20–30 %. Для зменшення індивідуальної варіабельності концентрації препарат рекомендується приймати одночасно з прийомом їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Зв'язування івабрадину з білками плазми крові становить приблизно 70 %, обсяг розподілу у рівноважному стані становить близько 100 л. Максимальна концентрація у плазмі крові після тривалого застосування у рекомендованих дозах по 5 мг 2 рази на добу становить приблизно 22 нг/мл (коефіцієнт варіації = 29 %). Середня рівноважна концентрація у плазмі крові становить 10 нг/мл (коефіцієнт варіації = 38 %).

Біотрансформація

Івабрадин значною мірою метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окислення цитохромом Р450 ЗА4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-дезметильоване похідне (S18982), концентрація якого становить 40 % від дози івабрадину. Метаболізм активного метаболіту івабрадину також відбувається із залученням CYP3A4. Івабрадин володіє малою спорідненістю до CYP3A4, що не індукує та не пригнічує його. У зв'язку з цим малоймовірно, що івабрадин впливає на метаболізм або концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. З іншого боку, потужні інгібітори або індуктори можуть значно впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Середній період напіввиведення івабрадину у плазмі крові становить 2 години (70–75% показника площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату в крові від часу спостереження [AUC]), ефективний період напіввиведення становить 11 годин. Загальний кліренс івабрадину – 400 мл/хв, нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається в однакових кількостях з фекаліями і сечею. Близько 4 % від прийнятої дози виводиться сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Кінетика івабрадину є лінійною у діапазоні доз 0,5–24 мг.

Особливі групи пацієнтів

• ;Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні показники (AUC і Cmax) істотно не відрізняються у групах пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) або пацієнтів віком від 75 років і пацієнтів загальної популяції.
• ;Порушення функції нирок: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15–60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину невеликий, оскільки лише близько 20 % івабрадину та його основного метаболіту S18982 виводиться нирками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• ;Порушення функції печінки: у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (до 7 балів за шкалою Чайлда–П'ю) AUC вільного івабрадину та його основного метаболіту на 20 % більший, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані про застосування івабрадину у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю обмежені і не дозволяють зробити висновок про особливості фармакокінетики препарату у цій групі пацієнтів. Доступні дані про застосування івабрадину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).
• ;Діти: фармакокінетичний профіль івабрадину у пацієнтів у віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю подібний до фармакокінетики, описаної у дорослих при застосуванні схеми титрації на підставі віку і маси тіла.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) відношення

Аналіз відношення ФК/ФД показав, що ЧСС зменшується майже лінійно при збільшенні концентрації івабрадину та його основного метаболіту у плазмі крові при прийомі у дозах до 15–20 мг двічі на добу. У більш високих дозах зменшення ЧСС не має пропорційної залежності від концентрації івабрадину у плазмі крові і характеризується тенденцією до досягнення плато. Високі концентрації івабрадину, яких можна досягти при комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4, можуть призводити до надмірного зменшення ЧСС, однак цей ризик нижчий при комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Відношення ФК/ФД івабрадину у пацієнтів у віці від 6 місяців до 18 років з хронічною серцевою недостатністю аналогічне відношенню ФК/ФД у дорослих.

Показання

• ;Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Івабрадин рекомендовано застосовувати для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, з нормальним синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥70 ударів на хвилину. Препарат слід призначати:

• при непереносимості або наявності протипоказань до застосування блокаторів β-адренорецепторів у дорослих;
• у комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози блокаторів β-адренорецепторів.
• ;Лікування хронічної серцевої недостатності.

Івабрадин рекомендовано застосовувати при хронічній серцевій недостатності (II–IV функціональний клас за класифікацією NYHA) із систолічною дисфункцією у пацієнтів із синусовим ритмом і частотою серцевих скорочень ≥75 ударів на хвилину в комбінації зі стандартною терапією, яка включає терапію блокаторами β-адренорецепторів, або при протипоказаннях до застосування блокаторів β-адренорецепторів, а також їх непереносимості.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату;
• частота серцевих скорочень у стані спокою менше 70 ударів на хвилину до початку лікування;
• кардіогенний шок;
• гострий інфаркт міокарда;
• тяжка артеріальна гіпотензія (АТ <90/50 мм рт.ст.);
• тяжка печінкова недостатність;
• синдром слабкості синусового вузла;
• синоатріальна блокада;
• нестабільна або гостра серцева недостатність;
• наявність у пацієнта штучного водія ритму (частота серцевих скорочень контролюється винятково за допомогою штучного водія ритму);
• нестабільна стенокардія;
• AV блокада III ступеня;
• одночасне застосування з потужними інгібіторами цитохрому Р450 ЗА4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетоконазол, ітраконазол), антибіотиками групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібіторами ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»);
• одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які є помірними інгібіторами CYРЗА4 із властивостями знижувати частоту серцевих скорочень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• вагітність, період годування груддю і жінки репродуктивного віку, які не користуються належними методами контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Аналоги:

• Бравадин таб покр пл/о 5мг №56
• Кораксан табл. 5мг n56
• Кораксан табл. 7.5мг n56
• Кораксан табл 5мг №56
• Кораксан табл.7.5мг №56
• Кораксан таб.п/о 5мг №56(14x4)
• Кораксан таб.п/о7.5мг№56(14x4)
• Кораксан табл.п/о 5 мг №56 *
• Кораксан табл.п/о 7,5 мг №56 *
• Бравадин таб покр пл/о 7,5мг №28
• Бравадин таб покр пл/о 5мг №28
• Бравадин таб покр пл/о 7,5мг №56
• Бравадин табл. п/пл.об. 7.5мг №28 (14х2) блистер
• Бравадин табл.п/п/о 7.5мг №28
• Бравадин табл.п/п/о 5мг №28
• Бравадин табл. п/пл.об. 5мг №28 (14х2) блистер
• Ивакард табл. п/пл.об. 7,5мг №56 (14х4) блист.
• Бравадин таб покр пл/о 7,5мг №28
• Бравадин таб покр пл/о 5мг №28
• Бравадин таб покр пл/о 5мг №56
• Бравадин таб покр пл/о 7,5мг №56
• Ивакард табл. п/пл.об. 5мг №56 (14х4) блист.
• Раеном таб. п.п.о. 7,5мг №56
• Раеном табл.п/пл.об.5мг №56 (14х4) блист.в картон.короб.
• Раеном табл.п/пл.об.7,5мг №56 (14х4) блист.в картон.короб.