Главная » Каталог лекарств

Кискали табл.п/пл.об.200мг №63 (21х3) блист.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Рибоцикліб є селективним інгібітором циклінзалежних кіназ (CDK) 4 та 6 і призводить до їх 50 % інгібіції (IC50) у біохімічних аналізах при концентраціях 0,01 (4,3 нг/мл) і 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) відповідно. Ці кінази активуються при зв’язуванні з D-циклінами і відіграють вирішальну роль у сигнальних шляхах, які регулюють клітинний цикл і проліферацію клітин. Комплекс циклін D-CDK4/6 регулює прогресування клітинного циклу шляхом фосфорилювання білка ретинобластоми (pRb).

In vitro рибоцикліб зменшував фосфорилювання pRb, призводячи до зупинки фази G1 клітинного циклу та зменшуючи проліферацію клітин у клітинних лініях раку молочної залози. Іn vivo монотерапія рибоциклібом призводила до регресії пухлини, що відповідало інгібіції фосфорилювання pRb.

У дослідженнях in vivo на моделі отриманого від пацієнта ксенотрансплантата раку молочної залози, позитивного за рецепторами естрогену (ER+), застосування комбінацій рибоциклібу та антиестрогенів (наприклад летрозолу) призводило до більш вираженого пригнічення росту пухлини зі стійкою регресією пухлини та відстроченим відновленням росту пухлини після припинення лікування порівняно із застосуванням кожного препарату окремо. Крім того, в умовах in vivo оцінювали протипухлинну активність рибоциклібу у комбінації з фулвестрантом у мишей з імунодефіцитом, які несуть ксенотрансплантати ER+ раку молочної залози людини ZR751; застосування такої комбінації призводило до повного пригнічення росту пухлини.

Аналіз панелі клітинних ліній раку молочної залози з відомим ER-статусом продемонстрував більш високу ефективність рибоциклібу у клітинних лініях раку молочної залози зі статусом ER+, ніж у таких зі статусом ER-. У досліджених доклінічних моделях для активності рибоциклібу був необхідний інтактний pRb.

Електрофізіологія серця.

Для оцінки впливу рибоциклібу на інтервал QTc у пацієнтів з поширеним раком були виконані серії ЕКГ, проведені тричі після застосування одноразової дози при досягненні рівноважного стану. В аналіз фармакокінетики і фармакодинаміки були включені дані загалом 997 пацієнтів, які отримували лікування рибоциклібом в діапазоні доз від 50 до 1200 мг. Аналіз показав, що рибоцикліб спричиняє залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc. Розрахована середня зміна QTcF від вихідного рівня при застосуванні препарату Кіскалі у дозі 600 мг в комбінації з нестероїдним інгібітором ароматази (НСІА) або фулвестрантом становила 22,0 мс (90 % ДІ: 20,56; 23,44) і 23,7 мс (90 % ДІ: 22,31; 25,08) відповідно при геометричній середній Cmax в рівноважному стані порівняно з 34,7 мс (90 % ДІ: 31,64; 37,78) при застосуванні в комбінації з тамоксифеном (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічна ефективність і безпека.

Дослідження CLEE011A2301 (MONALEESA-2).

Препарат Кіскалі оцінювали у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому, багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази лікування жінок у постменопаузі з позитивним за рецептором гормону, HER2 (рецептор епідермального фактора росту людини 2 типу)-негативним поширеним раком молочної залози, які раніше не отримували терапії з приводу поширеного захворювання, у комбінації з летрозолом порівняно з летрозолом окремо.

Загалом 668 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і летрозолу (n = 334) або плацебо і летрозолу (n = 334) та стратифіковані відповідно до наявності метастазів у печінці та/або легенях (так [n = 292 (44 %)] або ні [n = 376 (56 %)]). Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та порівнянними у групах дослідження. Препарат Кіскалі застосовували перорально в дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовного дня з подальшою 7-денною перервою у лікуванні в комбінації з летрозолом у дозі 2,5 мг 1 раз на добу протягом 28 днів. Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на препарат Кіскалі під час дослідження або після прогресування захворювання.

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 62 роки (діапазон від 23 до 91). 44,2 % пацієнтів були віком понад 65 років, у тому числі 69 пацієнтів – понад 75 років. Серед пацієнтів були представники європеоїдної (82,2 %), монголоїдної (7,6 %) і негроїдної (2,5 %) раси. Усі пацієнти мали функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. У групі лікування препаратом Кіскалі 43,7 % пацієнтів отримували хіміотерапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі, а 52,4 % отримували антигормональну терапію в неоад’ювантному або ад’ювантному режимі до включення у дослідження. 34,1 % пацієнтів були de novo (мали вперше діагностований рак). У 20,7 % пацієнтів спостерігалося метастазування раку тільки у кістки, а у 59,0 % – метастазування раку у вісцеральні органи. Пацієнти, які раніше отримували (нео)ад’ювантну терапію анастрозолом або летрозолом, повинні були завершити цю терапію щонайменше за 12 місяців до рандомізації у дослідження.

Первинна кінцева точка у дослідженні була досягнута при запланованому проміжному аналізі, проведеному після спостереження 80 % запланованих випадків виживаності без прогресування захворювання (ВБП) з використанням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST, версія 1.1) на основі оцінки дослідника у всій популяції (усі рандомізовані пацієнти), і підтверджена незалежною центральною радіологічною оцінкою замаскованих даних.

Результати оцінки ефективності продемонстрували статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та летрозол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та летрозол, при аналізі всієї популяції (співвідношення ризиків 0,556; 95 % ДІ: 0,429; 0,720; р-значення за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм = 0,00000329) з клінічно значущим ефектом лікування.

Глобальні дані щодо стану здоров’я/якості життя не продемонстрували жодної різниці між групою застосування препарату Кіскалі та летрозолу і групою застосування плацебо та летрозолу.

Більш пізнє оновлення даних з ефективності (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року) наведено у таблицях 1 і 2.

Медіана ВБП становила 25,3 місяця (95 % ДІ: 23,0; 30,3) для пацієнтів, які отримували рибоцикліб і летрозол, та 16,0 місяця (95 % ДІ: 13,4; 18,2) для пацієнтів, які отримували плацебо і летрозол. У 54,7 % пацієнтів, які отримували рибоцикліб і летрозол, не спостерігалося прогресування захворювання через 24 місяці порівняно з 35,9 % у групі застосування плацебо і летрозолу.

Статистично значущої різниці в загальній виживаності (ЗВ) між групою лікування препаратом Кіскалі та летрозолом і групою застосування плацебо і летрозолу (СР 0,746 [95 % ДІ: 0,517; 1,078]) не було. Дані щодо ЗВ залишаються неповними.

Таблиця 1 

MONALEESA-2 – результати оцінки ефективності (ВБП) на основі радіологічної оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)

Оновлений аналіз (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року) Показники Кіскалі та летрозол N = 334 Плацебо і летрозол N = 334 Виживаність без прогресування Медіана ВБП [місяці] (95 % ДІ) 25,3 (23,0–30,3) 16,0 (13,4–18,2) Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,568 (0,457–0,704) р-значенняа 9,63 × 10-8 ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; ар-значення отримано за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм.

MONALEESA-2 – графік Каплана – Мейєра для ВБП на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)

 

   

 

 

 

 

Моменти цензурування Рибоцикліб (N = 334) Плацебо (N = 334)  

 

 

 

    Кількість явищ: рибоцикліб – 140, плацебо – 205 Співвідношення ризиків 0,568; 95 % ДІ [0,457; 0,704] Медіана Каплана – Мейєра: рибоцикліб – 25,3 місяця; плацебо – 16,0 місяця Лог-рангове р-значення 9,63*10^(-8)  

 

 

Час (місяці)

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик Час 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Рибоцикліб 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 Плацебо 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0

Рис. 1. 

Було проведено серії аналізів ВБП у попередньо визначених підгрупах на підставі прогностичних факторів і вихідних характеристик для дослідження внутрішньої стабільності ефекту лікування. Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування препарату Кіскалі та летрозолу спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів за віком, расовою приналежністю, попередньою ад’ювантною або неоад’ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки. Ефект був очевидним у пацієнтів з метастазами у печінці та/або легенях (СР 0,561 [95 % ДІ: 0,424; 0,743], медіана виживаності без прогресування [мВБП] становила 24,8 місяця при застосуванні комбінації препарату Кіскалі та летрозолу порівняно з 13,4 місяця при застосуванні летрозолу окремо) або без метастазів у печінці та/або легенях (СР 0,597 [95 % ДІ: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 місяця порівняно з 18,2 місяця).

Оновлені результати щодо загальної відповіді та частоти клінічної ефективності відображено у таблиці 2.

Таблиця 2 

MONALEESA-2 – результати оцінки ефективності (ЧЗВа, ЧКЕб) на основі оцінки дослідника (дата завершення збору даних 2 січня 2017 року)

Аналіз Кіскалі + летрозол (%, 95 % ДІ) Плацебо + летрозол (%, 95 % ДІ) р-значенняв Вся популяція для аналізу N = 334 N = 334   Частота загальної відповідіа 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10-5  Частота клінічної ефективностіб 79,9 (75,6; 84,2) 73,1 (68,3; 77,8) 0,018 Пацієнти з вимірюваним захворюванням N = 257 N = 257   Частота загальної відповідіа 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7, 44.9) 2,54 × 10-4 Частота клінічної ефективностіб 80,2 (75,3; 85,0) 71,8 (66,2; 77,5) 0,018 а ЧЗВ: частота загальної відповіді = частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. б ЧКЕ: частота клінічної ефективності = частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю (+ стабільне захворювання або неповна відповідь/відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів). в р-значення отримано за одностороннім критерієм хі-квадрат Кокрана – Мантеля – Генсзеля.

Дослідження CLEE011E2301 (MONALEESA-7).

Препарат Кіскалі оцінювали у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому, багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази лікування жінок у пре- і перименопаузальному періоді з позитивним за рецептором гормону, HER2-негативним поширеним раком молочної залози у комбінації з НСІА або тамоксифеном і гозереліном порівняно з плацебо у комбінації з НСІА або тамоксифеном і гозереліном. Пацієнти у дослідженні MONALEESA-7 не отримували попереднього ендокринного лікування з приводу поширеного раку молочної залози.

Загалом 672 пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і НСІА/тамоксифену та гозереліну (n = 335) або плацебо і НСІА/тамоксифену та гозереліну (n = 337) та стратифіковані відповідно до наявності метастазів у печінці та/або легенях (так [n = 344 (51,2 %)] або ні [n = 328 (48,8 %)]), попередньої хіміотерапії з приводу поширеного захворювання (так [n = 120 (17,9 %)] або ні [n = 552 (82,1 %)]) та додаткового препарату у складі комбінованої ендокринної терапії (НСІА і гозерелін [n = 493 (73,4 %)] або тамоксифен і гозерелін [n = 179 (26,6 %)]). Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та порівнянними у групах дослідження. Препарат Кіскалі застосовували перорально в дозі 600 мг на добу протягом 21 послідовного дня з подальшою 7-денною перервою у лікуванні в комбінації з НСІА (летрозол у дозі 2,5 мг або анастрозол у дозі 1 мг) або тамоксифеном (20 мг) перорально 1 раз на добу протягом 28 днів і гозереліном (3,6 мг) підшкірно кожні 28 днів до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на препарат Кіскалі під час дослідження або після прогресування захворювання. Зміна додаткового препарату у складі комбінованої ендокринної терапії також не дозволялася.

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 44 роки (діапазон від 25 до 58), а 27,7 % пацієнтів були віком до 40 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси (57,7 %), монголоїдної (29,5 %) або негроїдної (2,8 %) раси, майже всі пацієнти (99,0 %) мали вихідний функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. До включення у дослідження із цих 672 пацієнтів 14 % отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання, 32,6 % отримували хіміотерапію в ад’ювантному та 18,0 % в неоад’ювантному режимі; 39,6 % отримували ендокринну терапію в ад’ювантному режимі та 0,7 % – в неоад’ювантному режимі. У дослідженні E2301 40,2 % пацієнтів мали метастатичне захворювання de novo (вперше діагностоване), у 23,7 % пацієнтів спостерігалося метастазування тільки у кістки, а у 56,7 % – метастазування у вісцеральні органи.

Первинна кінцева точка у дослідженні була досягнута при первинному аналізі, проведеному після спостереження 318 випадків виживаності без прогресування захворювання (ВБП) на основі оцінки дослідника з використанням критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовані пацієнти). Первинні результати оцінки ефективності були підтверджені результатами ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних. Середній час подальшого спостереження на момент первинного аналізу ВБП становив 19,2 місяця.

У загальній популяції дослідження результати оцінки ефективності продемонстрували статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та НСІА/тамоксифен і гозерелін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та НСІА/тамоксифен і гозерелін (співвідношення ризиків 0,553; 95 % ДІ: 0,441; 0,694; р-значення за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм 9,83 × 10-8) з клінічно значущим ефектом лікування.

Медіана ВБП становила 23,8 місяця (95 % ДІ: 19,2; не оцінюваний (НО)) для пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та НСІА/тамоксифен і гозерелін, та 13,0 місяця (95 % ДІ: 11,0; 16,4) для пацієнтів, які отримували плацебо та НСІА/тамоксифен і гозерелін.

Розподіл ВБП узагальнено на кривій Каплана – Мейєра для ВБП на рисунку 2.

MONALEESA-7 – графік Каплана – Мейєра для ВБП у загальній популяції на основі оцінки дослідника

  

 

Моменти цензурування Рибоцикліб (N = 335) Плацебо (N = 337)  

 

 

 

    Кількість явищ Рибоцикліб – 131, плацебо – 187 Співвідношення ризиків 0,553 95 % ДІ [0,441; 0,694] Медіана Каплана – Мейєра Рибоцикліб – 23,8 місяця Плацебо – 13,0 місяця Лог-рангове р-значення 9,83*10^(-8)  

 

 

Час (місяці)

  Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик Час (місяці) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Рибоцикліб 335 301 284 264 245 235 219 178 136 90 54 40 20 3 1 0 Плацебо 337 273 248 230 207 183 165 124 94 62 31 24 13 3 1 0

Рис. 2.

Результати ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних випадково вибраної підгрупи з приблизно 40 % рандомізованих пацієнтів підтвердили первинні результати щодо ефективності на основі оцінки дослідника (співвідношення ризиків 0,427; 95 % ДІ: 0,288; 0,633).

На час первинного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаності були неповними, відзначалося 89 (13 %) випадків смерті (СР 0,916 [95 % ДІ: 0,601; 1,396]).

Частота загальної відповіді (ЧЗВ) за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 була вищою у групі лікування препаратом Кіскалі (40,9 %; 95 % ДІ: 35,6; 46,2) порівняно із групою застосування плацебо (29,7 %; 95 % ДІ: 24,8; 34,6; p = 0,00098). Частота клінічної ефективності (ЧКЕ) була вищою у групі лікування препаратом Кіскалі (79,1 %; 95 % ДІ: 74,8; 83,5) порівняно із групою застосування плацебо (69,7 %; 95 % ДІ: 64,8; 74,6; p = 0,002).

В аналізі у попередньо визначених підгрупах з 495 пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі або плацебо у комбінації з НСІА та гозереліном, медіана ВБП становила 27,5 місяця (95 % ДІ: 19,1; НО) у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА і 13,8 місяця (95 % ДІ: 12,6; 17,4) у підгрупі застосування плацебо і НСІА [СР: 0,569; 95 % ДІ: 0,436; 0,743]. Результати оцінки ефективності наведено в таблиці 3, а криві Каплана – Мейєра для ВБП представлені на рисунку 3.

  Таблиця 3  MONALEESA-7 – результати оцінки ефективності (ВБП) у пацієнтів, які отримували НСІА Показники Кіскалі та НСІА і гозерелін N = 248 Плацебо та НСІА і гозерелін N = 247 Виживаність без прогресуванняa Медіана ВБП [місяці] (95 % ДІ) 27,5 (19,1; НО) 13,8 (12,6–17,4) Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,569 (0,436; 0,743) ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НО – не оцінювалася. a ВБП на основі радіологічної оцінки дослідника.

MONALEESA-7 – графік Каплана – Мейєра для ВБП на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА

  

 

Моменти цензурування Рибоцикліб (N = 248) Плацебо (N = 247)  

 

 

 

    Кількість явищ Рибоцикліб – 92, плацебо – 132 Співвідношення ризиків 0,569 95 % ДІ [0,436; 0,743] Медіана Каплана – Мейєра Рибоцикліб – 27,5 місяця Плацебо – 13,8 місяця  

 

 

Час (місяці)

 

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик Час (місяці) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Рибоцикліб 248 223 212 199 183 175 163 132 100 66 38 27 15 2 1 0 Плацебо 247 195 177 163 149 138 126 95 72 48 25 19 9 2 1 0

Рис. 3.

Результати оцінки ефективності щодо частоти загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клінічної ефективності (ЧКЕ) за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведені у таблиці 4.

Таблиця 4  MONALEESA-7 – результати оцінки ефективності (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА Аналіз Кіскалі та НСІА і гозерелін (%, 95 % ДІ) Плацебо та НСІА і гозерелін (%, 95 % ДІ) Вся популяція для аналізу N = 248 N = 247 Частота загальної відповіді (ЧЗВ)a 39,1 (33,0; 45,2) 29,1 (23,5; 34,8) Частота клінічної ефективності (ЧКЕ)б 80,2 (75,3; 85,2) 67,2 (61,4; 73,1) Пацієнти з вимірюваним захворюванням N = 192 N = 199 Частота загальної відповідіa 50,5 (43,4; 57,6) 36,2 (29,5; 42,9) Частота клінічної ефективностіб 81,8 (76,3; 87,2) 63,8 (57,1; 70,5) aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. бЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворювання або неповна відповідь/відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів).

Результати у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА були узгоджені між підгрупами за віком, расовою приналежністю, попередньою ад’ювантною/неоад’ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки.

Більш пізнє оновлення даних щодо загальної виживаності (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року) наведено у таблиці 5 та на рисунках 4 і 5.

У другому аналізі ЗВ дослідження досягло своєї ключової вторинної кінцевої точки, продемонструвавши статистично значуще покращення ЗВ.

Таблиця 5 

MONALEESA-7 – результати оцінки ефективності (ЗВ)

Показники Оновлений аналіз (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року) Загальна виживаність, загальна популяція дослідження Рибоцикліб 600 мг N = 335 Плацебо N = 337 Кількість випадків, n [%] 83 (24,8) 109 (32,3) Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ) НО (НО, НО) 40,9 (37,8; НО) Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,712 (0,535; 0,948) р-значенняа 0,00973 Загальна виживаність, підгрупа НСІА Рибоцикліб 600 мг N = 248 Плацебо N = 247 Кількість випадків, n [%] 61 (24,6) 80 (32,4) Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ) НО (НО, НО) 40,7 (37,4; НО) Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,699 (0,501; 0,976) ДІ – довірчий інтервал; НО – не оцінювалася; N – кількість пацієнтів. ар-значення отримано за одностороннім лог-ранговим критерієм, стратифікованим за наявністю метастазів у легені та/або печінку, попередньою хіміотерапією з приводу поширеного захворювання і додатковим препаратом у складі комбінованої ендокринної терапії за інтерактивною технологією відповіді (IRT).

 

MONALEESA-7 – графік Каплана – Мейєра для остаточного аналізу ЗВ (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року)

  

 

Моменти цензурування Рибоцикліб (N = 335) Плацебо (N = 337)  

 

 

 

Кількість випадків Рибоцикліб – 83, плацебо – 109 Співвідношення ризиків 0,712 95 % ДІ [0,535; 0,948] Медіана Каплана – Мейєра Рибоцикліб – НВ Плацебо – 40,9 місяця Лог-рангове р-значення 0,00973  

 

 

Час (місяці)

 Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик  

Час (місяці)

Рибоцикліб

Плацебо

Рис. 4.

Лог-ранговий критерій та модель Кокса стратифіковані за наявністю метастазів у легені та/або печінку, попередньою хіміотерапією з приводу поширеного захворювання і додатковим препаратом у складі комбінованої ендокринної терапії за інтерактивною технологією відповіді (IRT).

MONALEESA-7 – графік Каплана – Мейєра для остаточного аналізу ЗВ у пацієнтів, які отримували НСІА (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року)

  

 

    Моменти цензурування Рибоцикліб (N = 248) Плацебо (N = 247)  

 

 

 

Кількість випадків Рибоцикліб – 61, плацебо – 80 Співвідношення ризиків 0,699 95 % ДІ [0,501; 0,976] Медіана Каплана – Мейєра Рибоцикліб – НВ Плацебо – 40,7 місяця    

 

 

Час (місяці)

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик

Час (місяці)

Рибоцикліб

Плацебо

Рис. 5.

Співвідношення ризиків ґрунтується на нестратифікованій моделі Кокса.

Крім того, ймовірність прогресування при терапії наступної лінії чи смерті (ВБП2) у пацієнтів, які попередньо отримували рибоцикліб у дослідженні, була нижчою порівняно з пацієнтами у групі плацебо з рівнем СР 0,692 (95 % ДІ: 0,548; 0,875) у загальній популяції дослідження. Медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 27,6; 38,3) у групі плацебо і не була досягнута (95 % ДІ: 39,4; НО) у групі рибоциклібу. Подібні результати спостерігалися у підгрупі НСІА, при цьому СР становило 0,660 (95 % ДІ: 0,503; 0,868), а медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 26,9; 38,3) у групі плацебо порівняно з не досягнутою (95 % ДІ: 39.4; НО) у групі рибоциклібу.

Дослідження CLEE011F2301 (MONALEESA-3).

Препарат Кіскалі оцінювали у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому, багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази лікування чоловіків та жінок у постменопаузальному періоді з позитивним за рецептором гормону, HER2-негативним поширеним раком молочної залози, які раніше не отримували або отримали лише один курс попереднього ендокринного лікування у комбінації з фулвестрантом порівняно з фулвестрантом окремо.

Загалом 726 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і фулвестранту (n = 484) або плацебо і фулвестранту (n = 242) та стратифіковані відповідно до наявності метастазів у печінці та/або легенях (так [n = 351 (48,3 %)] або ні [n = 375 (51,7 %)]) і відповідно до попередньої ендокринної терапії (А [n = 354 (48,8 %)] порівняно з В [n = 372 (51,2 %)]). Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та порівнянними у групах дослідження. Препарат Кіскалі в дозі 600 мг на добу або плацебо застосовували перорально протягом 21 послідовного дня з подальшою 7-денною перервою у лікуванні у комбінації з фулвестрантом у дозі 500 мг внутрішньом’язово 1 раз на добу у 1-й та 15-й дні 1-го циклу та у 1-й день кожного наступного 28-денного циклу. Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на препарат Кіскалі під час дослідження або після прогресування захворювання.

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 63 роки (діапазон від 31 до 89). 46,7 % пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 13,8 % пацієнтів віком від 75 років. Пацієнти, включені у дослідження, були представниками європеоїдної (85,3 %), монголоїдної (8,7 %) і негроїдної (0,7 %) раси, і майже всі пацієнти (99,7 %) мали вихідний функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. У це дослідження були включені пацієнти першої та другої лінії (з яких 19,1 % мали метастатичне захворювання de novo). До включення у дослідження 42,7 % пацієнтів отримували хіміотерапію в ад’ювантному режимі та 13,1 % – в неоад’ювантному режимі, тоді як 58,5 % пацієнтів отримували ендокринну терапію в ад’ювантному та 1,4 % – в неоад’ювантному режимі та 21 % отримували попередню ендокринну терапію з приводу поширеного раку молочної залози. У дослідженні F2301 21,2 % пацієнтів мали метастазування тільки у кістки, а 60,5 % пацієнтів мали метастазування у вісцеральні органи.

Первинна кінцева точка у дослідженні була досягнута при первинному аналізі, проведеному після оцінки 361 випадку виживаності без прогресування (ВБП) на основі оцінки дослідника з використанням критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовані пацієнти). Первинні результати оцінки ефективності були підтверджені результатами ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних. Середній час подальшого спостереження на момент первинного аналізу ВБП становив 20,4 місяця.

Результати оцінки первинної ефективності продемонстрували статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та фулвестрант, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та фулвестрант, у всій популяції (співвідношення ризиків 0,593; 95 % ДІ: 0,480; 0,732; р-значення за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм 4,1 × 10-7) з оціненим зниженням відносного ризику прогресування або смерті на 41 % на користь групи лікування препаратом Кіскалі та фулвестрантом.

Медіана ВБП становила 20,5 місяця (95 % ДІ: 18,5; 23,5) для пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та фулвестрант, та 12,8 місяця (95 % ДІ: 10,9; 16,3) для пацієнтів, які отримували плацебо та фулвестрант.

Розподіл ВБП узагальнено у таблиці 6 та на кривій Каплана – Мейєра для ВБП на рисунку 6.

Таблиця 6  MONALEESA-3 – результати оцінки ефективності (ВБП) на основі радіологічної оцінки дослідника Показники Кіскалі та фулвестрант N = 484 Плацебо та фулвестрант N = 242 Виживаність без прогресування Медіана ВБП [місяці] (95 % ДІ) 20,5 (18,5–23,5) 12,8 (10,9–16,3) Співвідношення ризиків (95 % ДІ) 0,593 (0,480–0,732) р-значенняа 0,0000410 ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НО – не оцінювалася. a р-значення отримано за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм.

MONALEESA-3 – графік Каплана – Мейєра для ВБП на основі оцінки дослідника

 Ймовірність відсутності прогресування (%)   Час (місяці)    Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик Час (місяці) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Рибоцикліб + фулвестрант 484 403 365 347 324 305 282 259 235 155 78 52 13 0 Плацебо + фулвестрант 242 195 168 156 144 134 116 106 95 53 27 14 4 0                                

Рис. 6.

Результати ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних випадково вибраної підгрупи з приблизно 40 % рандомізованих пацієнтів підтвердили первинні результати щодо ефективності на основі оцінки дослідника (співвідношення ризиків 0,492; 95 % ДІ: 0,345; 0,703).

На час первинного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаності були неповними і відзначалося 120 (16,5 %) випадків смерті (СР 0,670 [95 % ДІ: 0,465; 0,964]).

Результати оцінки ефективності щодо частоти загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клінічної ефективності (ЧКЕ) за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведено у таблиці 7.

Таблиця 7  MONALEESA-3 – результати оцінки ефективності (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника Аналіз Кіскалі та фулвестрант (%, 95 % ДІ) Плацебо та фулвестрант (%, 95 % ДІ) Вся популяція для аналізу N = 484 N = 242 Частота загальної відповіді (ЧЗВ)a 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7) Частота клінічної ефективності (ЧКЕ)б 70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9) Пацієнти з вимірюваним захворюванням N = 379 N = 181 Частота загальної відповідіa 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) Частота клінічної ефективностіб 69,4 (64,8; 74,0) 59,7 (52,5; 66,8) aЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. bЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворювання або неповна відповідь/відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів).

У підгрупі пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу метастатичного/поширеного раку, співвідношення ризиків становило 0,577 (95 % ДІ: 0,415; 0,802), при цьому медіана ВБП у групі лікування препаратом Кіскалі не була досягнута, а у групі застосування плацебо становила 18,3 місяця (95 % ДІ: 14,8; 23,1).

У підгрупі пацієнтів, які отримали не більше одного курсу лікування з приводу метастатичного/поширеного раку, співвідношення ризиків становило 0,565 (95 % ДІ: 0,428; 0,744), медіана ВБП становила 14,6 місяця (95 % ДІ: 12,5; 18,5) і 9,1 місяця (95 % ДІ: 6,1; 11,1) у групах застосування препарату Кіскалі та плацебо відповідно. У межах цієї підгрупи співвідношення ризиків для пацієнтів другої лінії, які отримували попередню ендокринну терапію з приводу поширеного раку молочної залози, становило 0,539 (95 % ДІ: 0,333; 0,873), при цьому медіана ВБП становила 18,8 місяця (95 % ДІ: 12,5; НО) і 11,4 місяця (95 % ДІ: 3,7; 16,3) у групах застосування препарату Кіскалі та плацебо відповідно.

Співвідношення ризиків на основі аналізу попередньо визначених підгруп пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та фулвестрантом, продемонструвало стабільну ефективність у різних підгрупах, у тому числі за віком, расовою приналежністю, попереднім лікуванням (на ранній стадії або при поширеному раку), попередньою ад’ювантною/неоад’ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки.

Пацієнти літнього віку.

З усіх пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у дослідженнях MONALEESA-2 і MONALEESA-3, представниками цієї вікової групи були пацієнти віком ≥ 65 років і ≥ 75 років. Загальних відмінностей між цими пацієнтами та пацієнтами більш молодого віку щодо безпеки або ефективності препарату Кіскалі не спостерігалося (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання щодо надання результатів досліджень препарату Кіскалі в усіх підгрупах дітей при раку молочної залози (див. інформацію щодо застосування дітям у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика рибоциклібу була досліджена у пацієнтів з поширеним раком після перорального застосування препарату у добовій дозі від 50 до 1200 мг. Здорові добровольці отримували перорально одноразові дози в діапазоні від 400 мг до 600 мг або повторні дози по 400 мг на добу (8 днів).

Всмоктування.

Абсолютна біодоступність рибоциклібу невідома.

Час досягнення Cmax (Tmax) після перорального застосування рибоциклібу становив 1–4 години. Спостерігалося незначне надпропорційне збільшення експозиції (Cmax та AUC) рибоциклібу у досліджуваному діапазоні доз (від 50 до 1200 мг). Після повторного застосування 1 раз на добу рівноважний стан, як правило, досягався через 8 днів, а кумуляція рибоциклібу відбувалася із середнім геометричним коефіцієнтом 2,51 (діапазон: від 0,97 до 6,40).

Вплив їжі.

Порівняно із застосуванням натще, пероральне застосування рибоциклібу у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, в одноразовій дозі 600 мг з висококалорійною їжею з високим вмістом жиру не впливало на швидкість і ступінь всмоктування рибоциклібу.

Розподіл.

Зв’язування рибоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становило приблизно 70 % і не залежало від концентрації препарату (від 10 до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб рівномірно розподілявся між еритроцитами та плазмою крові із середнім співвідношенням кров/плазма in vivo 1,04. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу видимий об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) становив 1090 л.

Біотрансформація.

Дослідження in vitro та in vivo продемонстрували, що у людини рибоцикліб метаболізується головним чином в печінці, переважно за участю CYP3A4. Після перорального застосування [14C] рибоциклібу в одноразовій дозі 600 мг у людини основними шляхами метаболізму рибоциклібу були окиснення (деалкілування, C та/або N-оксигенація, окиснення (-2H)) та їх комбінації. Кон’югати ІІ фази метаболітів рибоциклібу І фази піддавалися N-ацетилюванню, сульфатуванню, кон’югації з цистеїном, глікозилюванню і глюкуронідації. Рибоцикліб був основною циркулюючою у плазмі похідною речовиною лікарського засобу. Основними циркулюючими метаболітами були метаболіт М13 (CCI284, N-гідроксилювання), М4 (LEQ803, N-деметилування) і М1 (вторинний глюкуронід). Клінічна активність (фармакологічні властивості та безпека) рибоциклібу була обумовлена в основному вихідною речовиною і лише незначним чином циркулюючими метаболітами.

Рибоцикліб екстенсивно метаболізувався, при цьому кількість незміненого препарату у калі та сечі становила 17,3 % і 12,1 % від дози відповідно. Метаболіт LEQ803 у значній кількості визначався у випорожненнях і становив приблизно 13,9 % і 3,74 % введеної дози у калі і сечі відповідно. Багато інших метаболітів було виявлено у калі та сечі в незначних кількостях (≤ 2,78 % введеної дози).

Виведення.

У рівноважному стані при застосуванні дози 600 мг пацієнтам з поширеним раком середнє геометричне значення ефективного періоду напіввиведення з плазми крові (на основі коефіцієнта кумуляції) становило 32,0 години (63 % CV) і середнє геометричне значення видимого кліренсу (CL/F) при пероральному застосуванні становило 25,5 л/год (66 % CV). Середнє геометричне значення видимого кінцевого періоду напіввиведення з плазми крові (T1/2) рибоциклібу знаходилося в діапазоні від 29,7 до 54,7 години, а середнє геометричне значення CL/F рибоциклібу знаходилося в діапазоні від 39,9 до 77,5 л/год при застосуванні дози 600 мг здоровим добровольцям у всіх дослідженнях.

Рибоцикліб та його метаболіти виводяться переважно через кишечник і лише незначна кількість – нирками. У 6 здорових добровольців чоловічої статі після перорального застосування одноразової дози [14C] рибоциклібу 91,7 % загальної введеної радіоактивної дози виводилося протягом 22 днів; основний шлях виведення – з калом (69,1 %), а 22,6 % дози виводилося із сечею.

Лінійність/нелінійність.

Спостерігалося незначне надпропорційне збільшення експозиції (Cmax та AUC) рибоциклібу у досліджуваному діапазоні доз (від 50 до 1200 мг) після застосування як одноразових, так і повторних доз. Цей аналіз обмежений невеликим розміром вибірки для більшості когорт, які отримують певні дози; найбільша кількість даних отримана у когорті застосування дози 600 мг.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 77 пацієнтів з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв/1,73 м2), 76 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м2) і 35 пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м2), порушення функції нирок легкого та помірного ступеня не впливало на експозицію рибоциклібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Фармакокінетику рибоциклібу у пацієнтів з раком молочної залози та порушенням функції нирок тяжкого ступеня не вивчали.

Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику рибоциклібу також оцінювали у дослідженні, що включало 7 здорових добровольців з нормальною функцією нирок (абсолютна ШКФ [аШКФ] ≥ 90 мл/хв), 7 осіб без раку з тяжким порушенням функції нирок (аШКФ від 15 до < 30 мл/хв) та 3 осіб без раку з термінальною стадією захворювання нирок (аШКФ < 15 мл/хв), яким застосовували рибоцикліб одноразово у дозі 400 мг. У добровольців без раку з тяжким порушенням функції нирок AUC