Главная » Каталог лекарств

РОКСЕРА ПЛЮС Т.В/О20МГ/10МГ№30

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Розувастатин

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, лімітуючим швидкість ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів, дещо збільшує кількість холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує також кількість аполіпопротеїну В, холестерину неЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І. Розувастатин зменшує також співвідношення ХС-ЛПНЩ/ ХС-ЛПВЩ, загального холестерину/ ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПНЩ/ ХС-ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином,через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально можливого. Максимальний ефект, якправило, досягається через 4 тижні після початку лікування.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин показав свою ефективність у дорослих з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як пацієнти з цукровим діабетом або пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією в анамнезі.

За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

Езетиміб

Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щіточковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо. Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються прямопропрційно до рівня загального холестерину та ХС-ЛПНЩ і обернено пропорційно до рівня ХС-ЛПВЩ.

Одночасне застосування езетимібу зі статинами показало ефективність у зниженні ризику серцево-судинних хвороб у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями та гострими коронарними синдромами у анамнезі.

Клінічна ефективність та безпека

За даними клінічних досліджень, застосування езетимібу, як монотерапії або у комбінації зі статинами, значно знижує рівень загального холестерину, ХС-ЛПНЩ, аполіпопротеїду В (апо-В), тригліцеридів та підвищує рівень ХС-ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестеринемією.

Фармакокінетика

Розувастатин

Абсорбція

Максимальна концентрація (Cmax) розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому всередину. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Метаболізм розувастатину обмежений (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти 2С19, ЗА4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, а форма лактон вважається клінічно неактивною. Більше 90 % фармакологічної активності, направленої на пригнічення циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується розувастатином.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не збільшується при високих дозах. Середній геометричний кліренс з плазми становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину проходить за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у виведенні розувастатину з печінки.

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Немає клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольців.

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіани площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) та Сmax розувастатину у представників монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза медіани AUC та Сmax. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Під час дослідження за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок хвороба нирок легкого або помірного ступеня не впливала на концентрацію розувастатину чи його метаболіту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі збільшувалася у 3 рази, а концентрація N-дезметилу – у 9 разів, порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатину в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки при печінковій недостатності з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда – П’ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експозиція щонайменше вдвоє спостерігалася у двох пацієнтів з показниками 8 та 9, порівняно з пацієнтами з меншими показниками за класифікацією Чайлда – П’ю. Досвід застосування пацієнтам з показниками 9 та більше за класифікацією Чайлда – П’ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

У фармакокінетиці інгібіторів редуктази ГМГ-КоА, в тому числі розувастатину, беруть участь транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У хворих з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеного впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA пов’язані з більш високим впливом розувастатину (AUC) порівняно з генотипами SLCO1B1 к.521TT або ABCG2 к.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлено ці типи поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину.

Діти

Два фармакокінетичні дослідження розувастатину (у формі таблеток), в якому взяли участь пацієнти віком 10−17 або 6−17 років (загалом 214 пацієнтів) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, показали, що вплив препарату у дітей відповідає впливу препарату у дорослих пацієнтів. Вплив розувастатину був передбачений з розрахунку дози та у 2-річний період часу.

Езетиміб

Абсорбція

Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід).

Середнє значення Сmax у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1−2 год, а езетимібу – через 4−12 год.

Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у водному розчині для ін’єкцій.

Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема езетимібу у дозуванні 10 мг. Езетиміб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.

Метаболізм

Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення

Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові не спостерігалося рівнів радіоактивності, які можна визначити.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика езетимібу однакова для дорослих та дітей віком від 6 років. Для дітей віком до 6 років дані фармакокінетичних досліджень недоступні. Клінічний досвід застосування езетимібу дітям та дорослим включав пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середні значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) загального езетимібу були в 1,7 раза вищими у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Немає потреби в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно на 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Показання

Профілактика серцево-судинних ускладнень

Препарат Роксера® Плюс показаний для зниження ризику серцево-судинних ускладнень як замісна терапія у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних препаратів у тих самих дозах, що і в комбінованому препараті.

Первинна гіперхолестеринемія/ гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Препарат Роксера® Плюс показаний як допоміжна терапія до дієти або інших нефармакологічних заходів (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) для лікування дорослих пацієнтів із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією або гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, у яких достатній контроль захворювання досягається одночасним застосуванням розувастатину та езетимібу як монокомпонентних препаратів в тих самих дозах, що і в комбінованому препараті.

Аналоги:

• Роксера плюс табл.в/п/о 10мг/10мг №30
• Роксера плюс табл.в/п/о 20мг/10мг №30
• Роксера плюс табл.в/пл.об.10мг/10мг №30(10х3) карт кор
• Роксера плюс табл.в/пл.об.20мг/10мг №30(10х3) карт кор
• Роксера плюс таб.10мг/10мг№30
• Роксера плюс табл.в/п/о 20мг/10мг №30