Главная » Каталог лекарств

Сутент капс.50мг №28

Фармакологическое действие

 

Механизм действия

Сунитиниб - это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активностью в отношении различных киназ (> 80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), Fms образной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирования активности этих РТК сунитинибом было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции - в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с сунитинибом в биохимических и клеточных анализах.

 

Сунитиниб ингибировал фосфорилирования многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo, и демонстрировал ингибирования роста опухоли или регрессии опухоли и / или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях рака. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

 

Фармакокинетика

 

Фармакокинетика сунитиниба и малата сунитиниба была оценена в 135 здоровых добровольцев и в 266 пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6-12 часов (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность сунитиниба. Сутент можно принимать независимо от приема пищи. 

Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100-4000 нг / мл. Очевидный объем распределения (Vd / F) для сунитиниба составлял 2230 л. В диапазоне дозирования 25-100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе.

Сунитиниб метаболизируется прежде всего ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 с получением первичного активного метаболита, который затем метаболизируется CYP3A4. Основной активный метаболит составляет от 23% до 37% от общей экспозиции. Вывод осуществляется прежде всего с калом. В масс-балансовом исследовании у человека [14C] сунитиниба 61% дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составляло 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, связанными с лекарственными средствами, выявленными в плазме крови, мочи и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C / F) колебался от 34 до 62 л / ч, а межиндивидуальные колебания составляли 40%.

После однократного приема дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения сунитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40-60 часов и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном приеме сунитиниба наблюдалось 3-4 кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается 7-10-кратно. Равновесные концентрации сунитиниба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. По состоянию на день 14 комбинированная концентрация в плазме сунитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг / мл. Никаких существенных изменений фармакокинетики сунитиниба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или при повторных циклах в схемах дозирования.

 

Фармакокинетика походила у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, которые принимали участие в исследовании, в том числе пациентов с ГИСП (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и НКК (почечноклеточного карцинома).

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику препарата Сутент или первичного активного метаболита.

Применение детям. Фармакокинетика Сутента не было оценено у детей.

Почечная недостаточность. Системная экспозиция сунитиниба после однократной дозы Сутент была подобной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcr <30 мл / мин) и пациентов с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл / мин). Несмотря на то, что сунитиниб НЕ выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. Системные экспозиции после однократной дозы Сутент были подобными у пациентов с легкой экзокринной (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Электрофизиология сердца.

Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. Разд. «Особенности применения»).

 

Клинические исследования.

 

Гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT # 00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в 2 группах препарата Сутент у пациентов с ГИСП, в которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предыдущего лечения иматиниба мезилат (иматинибом) или которые не переносили иматиниб. Цель состояла в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ВДП) у пациентов, получавших Сутент плюс лучшую поддерживающую терапию, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс лучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧВ) и общую выживаемость (ОВ). Пациенты были рандомизированы (2: 1) для получения или 50 мг Сутент, или плацебо перорально один раз в сутки по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или изъятие из исследования по другой причине.

У препарата Сутент была статистически значимое преимущество перед плацебо при ВДП, что соответствует первичной конечной точке. Результаты эффективности приведены в таблице 1.

Таблиця 1.

Результати ефективності при ГІСП у дослідженні 1 (фаза подвійно сліпого лікування)

Параметр ефективности СУТЕНТ (N = 207) Плацебо (N = 105) p-значин

 

(логранговий критерий)

ВР

 

(95% ДІ)

Время до прогрессирования опухоли а

[Медианное значение, недель (95% ДІ)]

27,3

 

(16,0, 32,1)

6,4

 

(4,4, 10,0)

< 0,0001* 0,33

 

(0,23, 0,47)

Применяемость без прогрессирования b

 

[Медианное значение, недель (95% ДІ)]

24,1

 

(11,1, 28,3)

6,0

 

(4,4, 9,9)

< 0,0001 0,33

 

(0,24, 0,47)

Объективная часть ответа (ЧВ) [%, (95% ІД)] 6,8

 

(3,7, 11,1)

0 0,006c      

* Сравнение считается статистически значимым, если р-значение <0,00417 (критерий досрочного прекращения исследования О'Брайена-Флеминга).

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ГИСП - гастроинтестинальная стромальная опухоль; ВР - отношение рисков; N - количество пациентов; ЧО - частичный ответ.

a- Время от рандомизации до прогрессирования; летальный исход в задокументированного прогрессирования были цензурированные во время последней рентгенографической оценки.

b- Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода из-за любой причине.

c- Критерий хи-квадрат Пирсона.

 

Исследование 2.

Исследование 2 было открытым многоцентровое исследование с одной группой и увеличением дозы, проведенным с участием пациентов с ГИСП после прогрессирования при приеме или с непереносимостью иматиниба. После идентификации рекомендованного режима (50 мг один раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали препарат Сутент в дозе 50 мг по графику лечения 4/2. Частичные ответы (ЧО) наблюдались у 5 из 55 пациентов (9,1% частота ЧО, 95% ДИ: 3,0%, 20,0%).

 

Почечноклеточного карцинома (НКК).

 

НКК без предварительного лечения.

Исследование 3 (NCT # 00083889) было многоцентровым международным рандомизированное исследование, которое сравнивало монотерапии препаратом Сутент с ИФН-a у пациентов с НКК без предварительного лечения. Цель состояла в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших Сутент по сравнению с пациентами, получавшими ИФН-a. Другие конечные точки включали ОЧВ, ЗВ и безопасность. 750 пациентов были рандомизированы (1: 1) для получения или 50 мг Сутент один раз в сутки по графику 4/2, или ИФН-a подкожно в дозе 9000000 международных единиц (ММО) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования.

Наблюдалась статистически значимое преимущество препарата Сутент над ИФН-a в конечной точке ВБП (см. Таблицу 2). В предварительно определенных факторах стратификации, как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВГН по сравнению с ≤ 1,5 ВМН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предыдущая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество препарата Сутент над ИФН-a. ОЧВ была выше в группе препарата Сутент (см. Таблицу 2).

 

Таблица 2.

 

Результаты эффективности при НКК без предварительного лечения (промежуточный анализ)

Параметр ефективности СУТЕНТ

 

(N = 375)

ІФН-a

 

(N = 375)

p -значение (логранговий критерий) ВР (95% ДІ)

Применяемость без прогрессирования а

[Медианное значение, недель (95% ДІ)]

47,3

 

(42,6, 50,7)

22,0

 

(16,4, 24,0)

< 0,000001b 0,415

 

(0,320, 0,539)

Объективная часть ответа a

 

[%, (95% ДІ)]

27,5

 

(23,0; 32,3)

5,3

 

(3,3; 8,1)

< 0,001c НЗ

Рефрактерная к цитокина НКК.

Использование препарата Сутент качестве монотерапии при рефрактерной к цитокина НКК были исследованы в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, вовлеченных в этих исследований, предыдущая Цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предыдущей цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определенных критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения 1 терапии цитокинами (ИФН -a, интерлейкин-2, ИФН-a плюс интерлейкин-2, пациенты, которые получали только ИФН-a, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предшествующей терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлема токсичность, связанная с лечением. Конечной точкой для обоих исследований была ОЧВ. Продолжительность ответа (ТВ) также была оценена.

106 пациентов были включены в исследование 4 и 63 пациенты были включены в исследование 5. Пациенты получали 50 мг Сутент по графику 4/2.

Данные ОЧВ и ТВ в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 выявлено 36 ЧО, оцененных центральной радиологической лабораторией для ОЧВ 34,0% (95% ДИ: 25,0%, 43,8%). В исследовании 5 выявлено 23 ЧО, оцененных исследователями для ОЧВ 36,5% (95% ДИ: 24,7%, 49,6%). Большинство (> 90%) объективных ответов болезнью наблюдались в течение первых 4 циклов; последняя зарегистрированная ответ наблюдалась в цикле 10. Данные ТВ в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку лишь 9 из 36 пациентов (25%), которые ответили на лечение, подверглись прогрессирования заболевания или умерли во время отбора данных.

Таблица 3.

Результаты эффективности при цитокин-рефрактерной НКК

Параметр ефективности Исследование 4(N = 106) Исследование5(N = 63) Объективная часть ответа a

 

[%, (95% ДІ)]

34,0 a

 

(25,0, 43,8)

36,5 b

 

(24,7, 49,6)

 Продолжительность ответа [Медианное значение, недель (95 % ДІ)] НД*

 

(42,0, *)

54 b

 

(34,3, 70,

* Данные не достоверны для определения верхней границы доверительного интервала.

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; N - количество пациентов; ВС - не достигнуто; НКК - почечно-клеточная карцинома.

a- Оценивается вслепую радиологической лабораторией.

b -Оценивается исследователями.

Адъювантной терапии НКК

В схеме адъювантной терапии препарат Сутент исследовали в S-TRAC (NCT # 00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светлоклеточной гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли ≥ Т3 и / или N +. 615 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения или 50 мг Сутент один раз в сутки по графику 4/2, или плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или к рецидиву заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ВСЗ) у пациентов, получавших Сутент по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценкой в ??слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость была дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение ВСЗ наблюдалось у пациентов, принимавших Сутент по сравнению с плацебо (таблица 4). Предварительно определенные анализы подгруппы представлены в таблице 5. На момент анализа ВСЗ общие данные о выживании ни были достоверными, причем показатель смертности у пациентов составлял 141 с 615 (23%).

Таблица 4.

Результаты применяемости без заболевания, оценены в НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, которым назначено лечение)

Показатель СУТЕНТN = 309 Плацебо N = 306 p-значение a ВР a (95 % ДІ) Медианое значення ПБЗ [лет(95 % ДІ)] 6,8 (5,8, НД) 5,6 (3,8, 6,6) 0,03 0,76 (0,59, 0,98) Случаи ПБЗ 113 (36,6%) 144 (47,1%)   Частота ПБЗ за 5 лет 59,3% 51,3%

 

a P-значения на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностическим группой интегрированной системы стадий Калифорнийского университета штата Лос-Анджелес (UISS) ВР базируется на модели пропорционального риска Кокса, стратифицированной по прогностическим группой UISS.

Сокращения: НЦОС - независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ - доверительный интервал; ПБВ - применяемость без заболевания; ВР - отношение рисков; N - количество пациентов; НКК - почечноклеточного карцинома.

Таблица 5.

Применяемость без заболевания по характеристикам заболевания исходном уровне

  Количество случаев/всего n/N Медианное значение ПБЗ [лет(95 % ДІ)] ВР a

 

(95 % ДІ)

СУТЕНТ Плацебо СУТЕНТ Плацебо   T3 Середняя b 35/115 46/112 НД (5,2, НД) 6,4 (4,7, НД) 0,82(0,53; 1,28) T3 Високая c

 

    

63/165 79/166 6,8 (5,0, НД) 5,3 (2,9, НД) 0,77(0,55; 1,07) T4/Узловая форма d 15/29 19/28 3,5 (1,2, НД) 1,7 (0,4; 3,0) 0,62(0,31; 1,23)

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ПБВ - применяемость без заболевания; ВР - отношение рисков; N - количество пациентов; n - количество случаев; ВС - не достигнуто.

a- ВР на основе модели пропорционального риска Кокса.

b0 T3 Средняя: T3, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурманом, функциональный статус по ECOG 0 или T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурманом 1, функциональный статус по ECOG> 1.

c- T3 Высокая: T3, N0 или NX, M0, оценка степени злокачественности по Фурманом> 2, функциональный статус по ECOG> 1.

d- T4 / Узловая форма: T4, N0 или NX, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурманом, любой функциональный статус по ECOG или любой T, N1-2, M0, любая оценка степени злокачественности по Фурманом , любой функциональный статус по ECOG.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Исследование 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии препаратом Сутент с участием пациентов с неоперабельной НПВС (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтверждено по критериям RECIST прогрессирования заболевания за последние 12 месяцев они были рандомизированы (1: 1) для получения или 37,5 мг Сутент (N = 86), либо плацебо (N = 85) один раз в сутки без планового периода перерыва в лечении. Основная цель заключалась в сравнении ВБП у пациентов, получавших Сутент, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали ЗВ, ОЧВ и безопасность. В исследовании было разрешено использование аналогов соматостатина.

Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно в предварительно определенного промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение после препарата Сутент относительно плацебо при ВБП было замечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу препарата Сутент наблюдалось во всех подгруппах характеристик на исходном уровне. Данные ЗВ ни были достоверными на момент анализа. В группе препарата Сутент было 9 летальных исходов и 21 летальный исход - в группе плацебо. Отмечено статистически значимую разницу в ОЧВ, что указывало на преимущество препарата Сутент по сравнению с плацебо. Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Параметр ефективности СУТЕНТ

 

(N = 86)

Плацебо

 

(N=85)

p-значение ВР

 

(95 % ДІ)

Применяемость без прогрессирования [медианное значение, месяцев (95 % ДІ)] 10,2

 

(7,4, 16,9)

5,4

 

(3,4, 6,0)

0,000146 a 0,427

 

(0,271, 0,673)

Объективная частота ответа

 

[%, (95 % ДІ)]

9,3 (3,2; 15,4) 0

 

 

0,0066 b НЗ

 

Сокращения: ДИ - доверительный интервал; ОР - отношение рисков; N - количество пациентов; НП - не применяется; НПВС - панкреатические нейроэндокринные опухоли.

a- Двусторонний нестратификованим логранговий условий.

b- Точный критерий Фишера.

Показания

 

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП).

Сутент показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилат.

Прогрессирующая почечноклеточного карцинома (НКК).

Сутент показан для лечения прогрессирующей почечноклеточного карциномы.

Адъювантной терапии почечноклеточного карциномы (НКК).

Сутент показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НПВП).

 

Сутент показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим заболеванием.

 

 

Противопоказания

 

Повышенная чувствительность к сунитиниба малата или любого из компонентов препарата

 

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

 

Ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0- ¥ соответственно после однократного приема препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, сайкинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличить концентрацию сунитиниба. Грейпфрут также может увеличить концентрацию сунитиниба в плазме. Снижение дозы препарата Сутент следует учитывать, когда его необходимо применить вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

 

Стимуляторы CYP3A4.

 

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0- ¥ соответственно после однократной дозы препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение препарата Сутент вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию сунитиниба. Препараты зверобоя могут привести к непредсказуемому снижение концентрации сунитиниба в плазме крови. Пациенты, получающие Сутент, не должны одновременно принимать препараты зверобоя. Увеличение дозы препарата Сутент следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

 

Исследования in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб НЕ индуцирует но не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 и CYP4A9 / 11 показали, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не имеют никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые могут быть Метаболизированный этими ферментами.

 

 

 

Особенности применения

Гепатотоксичность.

Сутент может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Печеночная недостаточность наблюдалась с частотой <1% в клинических исследованиях. К симптомам печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и / или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и / или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ] и билирубин) перед началом лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент при побочных реакциях степени 3 или 4 со стороны печени, связанных с лекарственным средством, и прекратить его использование, если они не проходят. Не следует снова начинать применение препарата Сутент, если у пациентов наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени или симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ, что в> 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), или при наличии метастаз в печень - в> 5,0 раз превышает ВМН, не установлено.

 

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших сунитиниб, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. Раздел «Побочные реакции»).

 

Сообщалось о серьезных явления со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить сунитиниб и начать соответствующее поддерживающее лечение.

 

Сердечно-сосудистые заболевания.

Следует прекратить применение препарата Сутент при наличии клинических проявлений застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Следует прервать применение препарата Сутент и / или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, в которых фракция выброса на> 20%, но на <50% ниже исходное значение или ниже нижней границы нормы, если исходное значение фракции не получено.

У пациентов без факторов риска для сердца следует учитывать оценку фракции выброса на исходном уровне. Следует тщательно следить за наличием клинических симптомов ЗСН у пациентов при применении препарата Сутент. Также следует учитывать исходное значение и периодическую оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) при применении этим пациентам препарата Сутент.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатия, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

У 3% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, прогрессирующей НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдалась сердечная недостаточность у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов в каждой группе наблюдалось снижение фракции выброса, что соответствовало критериям CTCAE для степени 2 (фракции выброса левого желудочка 40-50% и снижение на 10-19% по сравнению с исходным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3-4. Фракции выброса у трех пациентов в группе препарата Сутент и 2 пациентов в группе плацебо не вернулись к ≥ 50% или до исходного уровня на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, который получал Сутент, был диагностирован ЗСН.

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения препарата Сутент наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную / нестабильной стенокардией), шунтирование коронарных / периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая нападение или тромбоэмболия легочной артерии, были исключены из клинических исследований препарата Сутент. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями подвержены повышенному риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с лекарственным средством.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт». Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась в <0,1% пациентов, получавших лечение препаратом Сутент.

Следует контролировать состояние пациентов с наличием в анамнезе удлинение интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предварительной сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении препарата Сутент следует рассмотреть возможность периодического мониторинга электрокардиограмм и электролитов (магний, калий) в течение лечения. Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 может повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

 

Артериальная гипертензия.

Следует контролировать наличие у пациентов проявлений артериальной гипертензии и при необходимости проводить стандартную антигипертензивную терапию. В случае тяжелой гипертензии рекомендуется временное прекращение применения препарата Сутент, пока гипертензия НЕ БУДЕТ контролируемой.

 

В 29% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, распространенном НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2% пациентов - гипертензия степени 4.

 

Гиперчувствительность / ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом нужно прервать и предоставить пациенту стандартную медицинскую помощь (см. Раздел «Побочные реакции»).

 

Судорожные припадки.

В клинических исследованиях сунитиниба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожные припадки. Пациенты, имеющие судорожные припадки и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая пробковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией. Рекомендуется временном прекращении применения сунитиниба; после купирования приступа, по решению врача, лечение сунитинибом можно восстановить (см. раздел «Побочные реакции»).

 

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов.

Геморрагические проявления, о которых сообщали после регистрации, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательных органов, опухолей, мочевыводящих путей и мозговые кровоизлияния. У 30% пациентов из тех, кто получал Сутент (N = 7527) при ГИСП, распространенном НКК, как адъювантной терапии НКК и НПВС, наблюдались геморрагические проявления, а в 4,2% пациентов наблюдались проявления степени 3 или 4. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией была носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были самым распространенным проявлением степени ≥ 3.

 

У пациентов, получавших Сутент, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались случаи легочного кровотечения, некоторые из них были летальными; они были зарегистрированы в послерегистрационный период у пациентов, получавших Сутент при метастатическом НКК, ГИСП и метастатическом раковые легких. Сутент не утвержден для применения у пациентов с раком легких. Клиническая оценка геморрагических проявлений должна включать серию клинических анализов крови и физикальных осмотров.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, которые получали Сутент, было зарегистрировано серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

 

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП, которые получали Сутент. В общем риск СЛП существует для пациентов, имеющих высокое опухолевое нагрузки до начала лечения. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

 

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитический уремический синдром, иногда приводила к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационных период применения препарата Сутент качестве монотерапии и в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения лечения.

 

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальному исходу. Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшения протеинурии. Следует проводить выходной и периодический анализ мочи во время лечения с последующим измерением уровня белка в суточной моче соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент и уменьшать дозу до достижения уровня белка в суточной моче ≥ 3 граммов. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в моче ≥ 3 граммов, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии препаратом Сутент для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

 

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных реакций, включая случаи полиморфной эритемы (МЭ), синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Если возникают симптомы МЕ, ССД или ТЭН (например прогрессирующий сыпь на коже, часто с пузырями или поражением слизистой оболочки), следует прекратить лечение препаратом Сутент. Если есть подозрение на диагноз ССД или ТЭН, лечения Сутент не следует восстанавливать.

Некротический фасцит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших Сутент, включая область промежности и формирования свищей. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развивается некротический фасцит.

 

Дисфункция щитовидной железы.

Рекомендовано лабораторные измерения функции щитовидной железы на исходном уровне; пациенты с гипотиреозом или гипертиреозом должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практики до начала лечения Сутент. По состоянию всех пациентов необходимо внимательно наблюдать на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит, во время лечения препаратом Сутент. Пациенты с признаками, которые свидетельствуют о дисфункции щитовидной железы, должны проходить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практики.

Случаи гипертиреоза, некоторые из которых сопровождаются гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и в послерегистрационный период.

 

Гипогликемия.

Сутент может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или требовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших Сутент для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно 10% пациентов, получавших Сутент для лечения НПВП. В исследовании адъювантной терапии НКК у пациентов, получавших лечение препаратом Сутент, гипогликемия не отмечено. В случае получения препарата Сутент при НПВП у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом может быть сильнее. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови во время и после прекращения лечения Сутент. Следует оценить, нужно ли корректировать дозу противодиабетических препаратов для минимизации риска гипогликемии.

 

Остеонекроз челюсти (ОНЩ).

ОНЩ наблюдался в клинических испытаниях и в послерегистрационный период у пациентов, получавших Сутент. Одновременное воздействие других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или заболевания зубов, может увеличить риск остеонекроза челюсти. Следует рассмотреть возможность профилактического стоматологического лечения перед лечением Сутент. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур во время лечения Сутент, особенно пациентам, которые получают внутривенную терапию бисфосфонатами.

 

Заживление ран.

При лечении препаратом Сутент наблюдались случаи ухудшения заживления ран. Временное прерывание терапии препаратом Сутент рекомендуется из соображений предосторожности пациентам, которые проходят большие хирургические процедуры. Существует ограниченный клинический опыт по срокам повторного начала терапии после обширного хирургического вмешательства. Таким образом, решение возобновить терапию препаратом Сутент после обширного хирургического вмешательства должно основываться на клиническом выводу о восстановлении после хирургического вмешательства.

 

Эмбрионально-фетальная токсичность.

 

Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия Сутент может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам. Введение сунитиниба беременным самкам крыс и кроликов в период органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза большей по клиническую системную экспозицию (AUC), при рекомендуемых суточных дозах (РДД) 50 мг / сут соответственно.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения Сутент и в течение 4 недель после последней дозы (см. Разд. «Фармакологические» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

 

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у детей не установлены.

 

Применение у пациентов пожилого возраста.

С 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, которые получали Сутент в клинических исследованиях, возраст 277 (34%) составлял 65 лет. В исследовании НПВП 22 пациентам (27%), которые получали Сутент, было 65 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между младшими и старшими пациентами не наблюдалось. Среди 158 пациентов в возрасте от 65 лет, получали Сутент / плацебо как адъювантной терапии НКК, соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ: 0,36, 0,95). Среди больных в возрасте от 65 лет, получали Сутент / плацебо как адъювантной терапии НКК, у 50 пациентов (16%) группы препарата Сутент наблюдалась побочная реакция 3-4 степени по сравнению с 15 пациентами (5%) в группе плацебо.

 

Печеночная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлд-Пью не требуется коррекции начальной дозы. Сунитиниб и его первичный метаболит преимущественно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы Сутент были подобными у пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Не исследовался применения препарата Сутент больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени. С исследований с участием больных раком были исключены пациенты с АЛТ или АСТ> 2,5 × ВГН или при обусловленности метастазами в печень -> 5,0 × ВМН.

 

Почечная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам без диализа с легким (CLcr 50-80 мл / мин), умеренным (CLcr 30-<50 мл / мин) или тяжелой (CLcr <30 мл / мин) нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозы. У пациентов с ТСНН при гемодиализе не нужно корректировать начальную дозу. Однако по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек экспозиция сунитиниба на 47% ниже у пациентов с ТСНН при гемодиализе. Поэтому последующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Препарат Сутент имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружение во время лечения сунитинибом.

 

 

Применение в период беременности или кормления грудью

 

беременность

Обзор информации о рисках

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам (см. Разд. «Фармакологические»). Не существует никаких данных о беременных женщин для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение сунитиниба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенных эффектов (эмбриональных, черепно-лицевых и скелетных пороков развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза чаще, чем у пациентов, получавших рекомендованные суточные дозы. Следует предупредить беременных женщин или женщин репродуктивного возраста о потенциальной опасности для плода.

Фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Однако, по оценкам, фоновый риск основных врожденных пороков в общей популяции в Соединенных Штатах Америки (США) составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% от клинически признанных беременностей.

 

лактация

 

Нет информации о наличии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз выше, чем в плазме крови. -За потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей вследствие применения препарата Сутент женщине, кормящей грудью, рекомендуется не кормить грудью во время лечения Сутент и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

 

Мужчины и женщины репродуктивного возраста

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может нанести ущерб плода при применении беременным женщинам (см. Разд. «Беременность» и «Клинические исследования»).

 

Тестирование во время беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом лечения Сутент.

 

контрацепция

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения Сутент и на протяжении 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения Сутент и в течение 7 недель после последней дозы.

 

бесплодие

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных фертильность мужчин и женщин может быть нарушена в результате лечения Сутент.

 

 

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НКК.

Рекомендуемая доза Сутент при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2). Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

 

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НКК.

Рекомендуемая доза Сутент при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

 

Рекомендуемая доза при НПВП.

Рекомендуемая доза Сутент при НПВП составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки постоянно без планового периода перерыва. Сутент можно принимать независимо от приема пищи.

 

Модификация дозы.

Прерывания и / или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза применялась в исследовании НПВС, составляла 50 мг в сутки. В исследовании адъювантной терапии НКК минимальная применяемая доза составляла 37,5 мг.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Сутент к минимум 37,5 мг (ГИСП и НКК) или 25 мг (НПВП) в сутки, если Сутент должен применяться вместе с сильным ингибитором CYP3A4 (см. Разд. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и «Фармакокинетика»).

 

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индукции ферментов. Следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Сутент до максимум 87,5 мг (ГИСП и НКК) или 62,5 мг (НПВП) в сутки, если Сутент должен применяться вместе с сильным индуктором CYP3A4. Если доза увеличена, следует внимательно следить за признаками токсичности у пациента (см. Разд. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Сутент детям не установлены.

 

 

Передозировка

 

Лечение передозировки препаратом Сутент должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот передозировке препаратом Сутент отсутствует. Если существуют показания, вывод препарата, не абсорбировавшийся, должно быть достигнуто путем рвоты или промывание желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профиля безопасности препарата Сутент или без побочных реакций. Было сообщение о преднамеренном передозировки вследствие приема 1500 мг Сутент при попытке самоубийства без побочной реакции. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг / кг (3000 мг / м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделения из глаз, пилоэрекция и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более длительного срока.

Аналоги:

• Сутент капс. 50мг n28
• Сутент капс. 25мг n28
• Сутент капс 12,5мг №28
• Сутент капс 25мг №28
• Сутент капс 50мг №28
• Сутент 50 мг №28 капс (сунитиниб)
• Сутент капс.12.5мг №28
• Сутент капс.50мг №28(7х4)
• Сутент 12,5 мг №28
• Сутент 25 мг №28
• Сутент 50мг №14
• Сутент 50 мг №14
• Сутент капс. 12.5мг №28
• Сутент капс. 25мг №28
• Сутент капс. 50мг №28
• Сутент 50 мг №28 капс (сунитиниб)
• Сутент 12,5 мг №28
• Сутент 25 мг №30
• Сутент 50мг №14
• Луцисан (сутент) тб 50 мг №28
• Сутент капс.25мг №28
• Сутент капс.25мг №28
• Сутент капс.12.5мг №28