Главная » Каталог лекарств

ЕЛЬТРОМБОПАГ-ВІСТА ТАБ.25МГ№28

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Тромбопоетин є основним цитокіном, що бере участь у регуляції мегакаріопоезу та утворенні тромбоцитів і є ендогенним лігандом для рецепторів тромбопоетину. Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів тромбопоетину людини і ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних з тими, що запускаються ендогенним тромбопоетином, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників у кістковому мозку.

Клінічна ефективність та безпека.

Дослідження за участю пацієнтів з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенією (ІТП). Два рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідження фази ІІІ RAISE (TRA102537) і TRA100773B та два відкриті дослідження REPEAT (TRA108057) і EXTEND (TRA105325) оцінювали безпеку та ефективність застосування ельтромбопагу дорослим пацієнтам з попередньо лікованою хронічною ІТП. Клінічне дослідження, яке б порівнювало лікування ельтромбопагом з іншими варіантами лікування (наприклад спленектомією), не проводилось. До початку терапії слід розглянути питання довгострокової безпеки ельтромбопагу.

Діти (у віці 1?17 років). Безпеку та ефективність застосування ельтромбопагу дітям вивчали в двох дослідженнях.

TRA115450 (PETIT2): первинною кінцевою точкою була стійка відповідь, визначена як частка осіб, які отримували ельтромбопаг і досягли кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл протягом щонайменше 6 з 8 тижнів (за відсутності екстреної терапії) в період з 5-го по 12?й тижні під час подвійно сліпої рандомізованої фази. Учасники мали підтверджену хронічну ІТП протягом принаймні 1 року і не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив під час такої терапії, або вони були не в змозі продовжувати інше лікування ІТП з медичної причини та мали кількість тромбоцитів < 30000/мкл. 92 % пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопагу (n = 63) та плацебо (n = 29) і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопагу можна було коригувати залежно від кількості тромбоцитів у конкретного пацієнта.

В цілому значно більша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг (40 %), порівняно з групою плацебо (3 %) досягли первинної кінцевої точки (відношення шансів: 18,0 [95 % довірчий інтервал (ДІ): 2,3; 140,9], p < 0,001). Цей результат був узгодженим в усіх трьох вікових групах (таблиця 1).

Таблиця 1

Стійка відповідь тромбоцитів у дітей з хронічною ІТП за віком

Групи

Ельтромбопаг

n/N (%) [95 % ДІ]

Плацебо

n/N (%) [95 % ДІ]

Група 1 (12?17 років)

9/23 (39 %) [20 %, 61 %]

1/10 (10%) [0 %, 45 %]

Група 2 (6?11 років)

11/26 (42 %) [23 %, 63 %]

0/13 (0 %) [ДВ]

Група 3 (1?5 років)

5/14 (36 %) [13 %, 65 %]

0/6 (0 %) [ДВ]

ДВ — дані відсутні.

Статистично менша кількість пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, потребували екстреної терапії під час рандомізованого періоду порівняно з групою плацебо (19 % [12/63] проти 24 % [7/29], p = 0,032).

На вихідному рівні 71 % осіб в групі ельтромбопагу та 69 % в групі плацебо повідомили про будь-яку кровотечу (1?4-го ступеня за ВООЗ). Через 12 тижнів частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг і повідомили про будь-яку кровотечу, зменшилась до половини від вихідного рівня (36 %). Для порівняння через 12 тижнів 55 % пацієнтів, які отримували плацебо, повідомили про будь-яку кровотечу.

Учасникам було дозволено зменшити обсяг вихідної терапії ІТП лише протягом відкритої фази дослідження, а 53 % (8/15) пацієнтів могли зменшити обсяг вихідної терапії ІТП (n = 1) чи припинити (n = 7) таку терапію, переважно кортикостероїдами, без необхідності в екстреній терапії.

TRA108062 (PETIT): первинною кінцевою точкою була частка учасників, які досягли кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл щонайменше один раз в період між 1-м та 6-м тижнем рандомізованого періоду. Пацієнти не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив під час такої терапії і кількість тромбоцитів була < 30000/мкл (n = 67). Під час рандомізованого періоду дослідження учасники були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопагу (n = 45) та плацебо (n = 22) і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопагу можна було коригувати залежно кількості тромбоцитів у конкретного пацієнта.

В цілому значно більша частка пацієнтів, які отримували ельтромбопаг (62 %), порівняно з групою плацебо (32 %) досягли первинної кінцевої точки (відношення шансів: 4,3 [95 % ДІ: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Стійка відповідь була відзначена у 50 % тих, хто дав початкову відповідь протягом 20 з 24 тижнів у дослідженні PETIT 2 та протягом 15 з 24 тижнів в дослідженні PETIT. Дослідження за участю пацієнтів з тромбоцитопенією, асоційованою з хронічним гепатитом С. Ефективність та безпеку ельтромбопагу в лікуванні тромбоцитопенії у пацієнтів з вірусним гепатитом С (ВГС) оцінювали в двох рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях. В дослідженні ENABLE 1 використовували пегінтерферон альфа-2а + рибавірин для противірусного лікування, а в дослідженні ENABLE 2 — пегінтерферон альфа-2b та рибавірин. Пацієнти не отримували противірусних засобів прямої дії.

Тяжка апластична анемія. Ельтромбопаг вивчали в одноцентровому відкритому випробуванні в одній групі за участю 43 пацієнтів з тяжкою апластичною анемією та рефрактерною тромбоцитопенією після щонайменше одного курсу імуносупресивної терапії (ІСТ), які мали кількість тромбоцитів ≤ 30000/мкл.

Вважалось, що більшість учасників, 33 (77 %), має первинне рефрактерне захворювання, визначене як відсутність належної відповіді на попередню ІСТ за будь-яким показником. В інших 10 учасників була недостатня відповідь тромбоцитів на попереднє лікування. Всі 10 отримали щонайменше 2 попередні схеми ІСТ, а 50 % — щонайменше 3 попередні схеми ІСТ. Пацієнти з анемією Фанконі, інфекцією, що не відповідає на належну терапію, наявністю ПНГ-клону в нейтрофілах на рівні ≥ 50 %, були виключені з дослідження. На вихідному рівні медіана кількості тромбоцитів становила 20 000/мкл, рівні гемоглобіну — 8,4 г/дл, АКН — 0,58 × 109/л, а абсолютна кількість ретикулоцитів — 24,3 × 109/л. 86 % пацієнтів мали залежність від переливання еритроцитів, а 91 % — від переливання тромбоцитів. Більшість пацієнтів (84 %) отримали щонайменше 2 попередні курси ІСТ. Три пацієнти мали цитогенетичні патології на вихідному рівні.

Первинною кінцевою точкою була гематологічна відповідь за оцінкою через 12 тижнів лікування ельтромбопагом. Гематологічну відповідь визначали як відповідність одному чи кільком з таких критеріїв: зростання кількості тромбоцитів до 20000/мкл від вихідного рівня або стабілізація кількості тромбоцитів на тлі незалежності від переливань протягом принаймні 8 тижнів; підвищення рівнів гемоглобіну на > 1,5 г/дл або зменшення на ≥ 4 одиниці переливань еритроцитів протягом 8 тижнів поспіль; збільшення абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) до 100 % або збільшення АКН > 0,5 × 109/л.

Частота гематологічної відповіді становила 40 % (17 із 43 пацієнтів; 95 % ДІ 25, 56), причому більшість дали відповідь за одним показником (13/17, 76 %), тоді як через 12 тижнів було відзначено 3 відповіді за 2 показниками та 1 відповідь за 3 показниками. Застосування ельтромбопагу припиняли через 16 тижнів, якщо гематологічна відповідь або незалежність від переливань не були досягнуті. Пацієнти, які дали відповідь, продовжили лікування в розширеній фазі дослідження. Всього 14 пацієнтів увійшли до цієї фази. 9 з цих пацієнтів досягли відповіді за декількома показниками, 4 з 9 продовжували отримувати терапію, а 5 зменшили обсяг лікування ельтромбопагом та підтримували відповідь (медіана спостереження — 20,6 місяця, діапазон — від 5,7 до 22,5 місяця). Інші 5 пацієнтів припинили терапію: троє — через рецидив через 3 місяці розширеної фази. Під час лікування ельтромбопагом 59 % (23/39) пацієнтів досягли незалежності від переливань тромбоцитів (28 днів без переливання), а 27 % (10/37) досягли незалежності від переливань еритроцитів (56 днів без переливання). Найдовший період незалежності від переливань тромбоцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 27 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань тромбоцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 287 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 29 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 266 днів (медіана).

Понад 50 % тих, хто дав відповідь і залежав від переливань на вихідному рівні, досягли зниження на > 80 % потреби в переливанні як тромбоцитів, так і еритроцитів порівняно з вихідним рівнем.

Попередні дані підтвердного дослідження (дослідження ELT116826), нерандомізованого відкритого дослідження фази II в одній групі, проведеного за участю пацієнтів з рефрактерною тяжкою апластичною анемією (ТАА), продемонстрували узгоджені результати. Дані обмежені 21 із запланованих 60 пацієнтів з гематологічною відповіддю, про яку повідомили 52 % пацієнтів через 6 місяців. Відповідь за декількома показниками була відзначена у 45 % пацієнтів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні для лікування дорослих, хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), такі: при застосуванні у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (Сmax) становить 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) — 108 мкг/год/мл (88; 134). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день Сmax становить 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг/год/мл (143, 198).

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні для лікування дорослих хворих з хронічним вірусним гепатитом С (ВГС) такі: при застосуванні у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (Сmax) становить 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) — 166 мкг/год/мл (143; 192). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день Сmax становить 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC — 301 мкг/год/мл (250; 363). При застосуванні препарату у дозі 100 мг 1 раз на день Сmax становить 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC — 354 мкг/год/мл (304; 411). Таким чином, при застосуванні однакових доз ельтромбопагу його експозиція при лікуванні хворих на хронічний ВГС вища за його експозицію при лікуванні хворих на ІТП.

Абсорбція та біодоступність. Пік концентрації ельтромбопагу досягається через 2?6 годин після перорального застосування. Сумісне застосування з антацидами та іншими речовинами, що містять полівалентні катіони, такі як молочні продукти та мінеральні добавки, суттєво зменшує концентрацію ельтромбопагу. В дослідженні відносної біодоступності у дорослих застосування ельтромбопагу у формі порошку для приготування пероральної суспензії дало змогу досягти значення AUC(0–¥), на 22 % вищого, ніж при застосуванні таблеток. Абсолютна біодоступність ельтромбопагу при призначенні людині не встановлена. Базуючись на екскреції із сечею та виведенні метаболітів із фекаліями, встановлено, що пероральна абсорбція речовин, пов’язаних з препаратом, після прийому разової дози 75 мг ельтромбопагу приблизно становить 52 %. Розподіл. Ельтромбопаг великою мірою зв’язується з білками плазми людини (> 99,9 %), переважно з альбуміном. Ельтромбопаг є субстратом білка резистентності раку молочної залози, але не є субстратом Р-глікопротеїну та транспортних поліпептидів органічних аніонів.

Метаболізм. Ельтромбопаг первинно метаболізується шляхом розщеплення, окислення та кон’югації з глюкуроновою кислотою, глютатіоном або цистеїном. Під час радіологічного дослідження ельтромбопаг відповідав приблизно за 64 % AUC плазмового радіоактивного вуглецю. Незначні метаболіти, отримані у результаті глюкуронізації та окислення, кожен з яких відповідає менш ніж за 10 % плазмової радіоактивності, також були виявлені. З огляду на дані дослідження застосування людині міченого радіоактивного ельтромбопагу вважається, що приблизно 20 % дози метаболізується шляхом окислення. За даними дослідження in vitro було ідентифіковано, що ізоензими CYP1A2 та CYP2C8 відповідальні за метаболізм шляхом окислення, ізоензими уридиндифосфоглюкуронілтрансферази UGT1A1 та UGT1A3 відповідальні за глюкуронізацію, а бактерії з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту можуть бути відповідальними за процес розщеплення препарату.

Елімінація. Абсорбований ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Виводиться ельтромбопаг переважно з фекаліями (59 %), 31 % дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незміненого ельтромбопагу у сечі не виявлено. Незмінений ельтромбопаг, що екскретується з фекаліями, становить приблизно 20 % дози. Період напіввиведення ельтромбопагу з плазми становить приблизно 21–32 години.

Фармакокінетичні взаємодії. Ґрунтуючись на результатах досліджень з міченим радіоактивним ельтромбопагом, можна стверджувати, що глюкуронізація відіграє незначну роль у його метаболізмі. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти UGT1A1 та UGT1A3 відповідають за глюкуронізацію ельтромбопагу. Ельтромбопаг був інгібітором низки ферментів UGT in vitro. Клінічно значущої медикаментозної взаємодії із залученням глюкуронізації не очікується у зв’язку з обмеженим впливом ензимів UGT на процес глюкуронізації ельтромбопагу та потенційних супутніх препаратів. Приблизно 21 % дози ельтромбопагу може метаболізуватися шляхом окислення. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти CYP1A2 та CYP2C8 відповідають за окислення ельтромбопагу. Дослідження in vitro та in vivo показали, що ельтромбопаг не є інгібітором ензимів CYP.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором транспортерів OATP1B1 та транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP — breast cancer resistance protein); ельтромбопаг підвищував експозицію субстрату розувастатину OATP1B1 і BCRP у клінічному дослідженні взаємодії лікарських засобів. У клінічних дослідженнях із застосуванням ельтромбопагу рекомендувалось зниження дози статинів на 50 %. Одночасне введення 200 мг циклоспорину (інгібітору BCRP) зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно. Одночасне введення 600 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUCinf ельтромбопагу на 39 % та 24 %, відповідно.

Ельтромбопаг утворює хелатні комплекси з полівалентними катіонами, такими як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів, OATP1B1, але є інгібітором цього транспортеру (значення IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). У дослідженнях in vitro також було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором та субстратом транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (значення IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). Окремі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалась після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу зменшувалася на 32 % у хворих з легкою нирковою недостатністю, на 36 % — у хворих з помірною нирковою недостатністю та на 60 % — у хворих із тяжкою нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча зазвичай у пацієнтів з нирковою недостатністю зменшується плазмова концентрація ельтромбопагу, існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з нирковою недостатністю і здорових добровольців. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю і за умови постійного спостереження, наприклад шляхом вимірювання сироваткового креатиніну та/або проведення аналізу сечі. Ефективність і безпека ельтромбопагу у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю та порушеннями функції печінки не встановлені.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з печінковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу збільшувалася на 41 % у хворих із легкою печінковою недостатністю, на 80 % — у хворих із помірною печінковою недостатністю та на 93 % — у хворих із тяжкою печінковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з печінковою недостатністю і здорових добровольців.

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопагу при повторному застосуванні був вивчений шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу даних 28 здорових добровольців та 714 пацієнтів з порушенням функції печінки (673 пацієнти з ВГС та 41 пацієнт з хронічною хворобою печінки іншої етіології). З цих 714 пацієнтів 642 мали легке порушення функції печінки, 67 — помірне порушення функції печінки і 2 — тяжке порушення функції печінки. Пацієнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно на 111 % (95 % ДІ: від 45 % до 283 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові, а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали на 183 % (95 % ДІ: від 90 % до 459 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові порівняно з відповідним показником у здорових добровольців.

Тому ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП та печінковою недостатністю (шкала Чайлд-П’ю ≥ 5), якщо очікувана користь від застосування препарату не буде переважати ризику тромбозу портальних вен (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Пацієнтам з печінковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю. Пацієнтам з хронічною ІТП та легкою, помірною чи тяжкою печінковою недостатністю лікування ельтромбопагом слід починати зі зменшеної дози 25 мг 1 раз на день.

Расова приналежність. Вплив східноазійського походження пацієнта на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (31 особа східноазійського походження) та 88 пацієнтів з ІТП (18 осіб східноазійського походження). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів східноазійського походження з ІТП значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 49 % вищими, ніж у пацієнтів інших рас, головним чином, представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Вплив східно/південно-східно-азійського походження пацієнта (наприклад китайського, японського, тайванського, корейського або тайського) на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з ВГС (145 — східноазійського походження та 69 — південно-східно-азійського походження). На підставі оцінок аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнтів східно/південно-східно-азійського походження значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 55 % вищими порівняно з такими у пацієнтів інших рас, головним чином у представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб застосування»).

Стать. Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (14 жінок) та 88 пацієнтів з ІТП (57 жінок). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнток з ІТП значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 23 % вищими, ніж у пацієнтів чоловічої статі, без коригування за масою тіла.

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 пацієнтів з ВГС (260 жінок). За результатами моделювання у жінок з ВГС значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 41 % вищими порівняно з такими у чоловіків.

Вік. Вплив віку на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 28 здорових осіб, 673 пацієнтів з ВГС та 41 пацієнта з хронічною хворобою іншої етіології у віці від 19 до 74 років. Дані фармакокінетики ельтромбопагу у пацієнтів віком від 75 років відсутні. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (> 65 років) значення AUC ельтромбопагу в плазмі крові були на 41 % вище в порівнянні з більш молодими пацієнтами.

Діти (від 1 до 17 років). За даними клінічних досліджень, виведення ельтромбопагу з плазми крові після перорального прийому збільшується зі збільшенням маси тіла. Вплив раси і статі на показники фармакокінетики ельтромбопагу у дітей і дорослих пацієнтів однаковий. Значення AUC ельтромбопагу у пацієнтів східно/південно-східно-азійського походження були приблизно на 43 % вище порівняно з пацієнтами інших рас. Значення AUC ельтромбопагу у пацієнток з ІТП були приблизно на 25 % вище порівняно пацієнтами чоловічої статі.

Параметри фармакокінетики ельтромбопагу у дітей з ІТП наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

Середні значення плазмових параметрів фармакокінетики ельтромбопагу в рівноважному стані дітей з ІТП (50 мг 1 раз на день).

Вік

Cmax (мкг/мл)

AUC(0–t) (мкг×год/мл)

12–17 років (n = 62)

6,80 (6,17; 7,50)

103 (91,1; 116)

6–11 років (n = 68)

10,3 (9,42; 11,2)

153 (137; 170)

1–5 років (n = 38)

11,6 (10,4; 12,9)

162 (139; 187)

Показання

Для лікування пацієнтів із хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП) віком від одного року, які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами).

Для лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С (ВГС), якщо ступінь тромбоцитопенії є головним чинником, що заважає розпочати або обмежує можливість продовжувати оптимальну терапію на основі інтерферону.

Для лікування дорослих пацієнтів з набутою апластичною анемією тяжкого ступеня (ТАА), які не піддавалися попередній імуносупресивній терапії або важко піддавалися попередньому лікуванню та не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Вплив ельтромбопагу на інші лікарські засоби.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (гідроксиметилглютарил-коензим-А-редуктази). Дослідження in vitro продемонструвало, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1 — organic anion transporter polypeptide), але є інгібітором цих транспортерів. Дослідження in vitro також продемонструвало, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором BCRP. Застосування ельтромбопагу 75 мг один раз на добу протягом 5 днів з разовою дозою 10 мг субстрату OATP1B1 і BCRP розувастатину у 39 здорових дорослих добровольців призвело до збільшення Cmax розувастатину плазми на 103 % (90 % довірчий інтервал [ДІ]: 82 %, 126 %) і AUC0–∞ на 55 % (90 % ДІ: 42 %, 69 %). Також слід очікувати взаємодії з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином і симвастатином. При сумісному застосуванні з ельтромбопагом слід зменшувати дози статинів та ретельно контролювати побічні реакції, спричинені статинами.

Субстрати OATP1B1 та BCRP.

Застосовувати ельтромбопаг разом з іншими субстратами OATP1B1 (наприклад з метотрексатом) та BCRP (наприклад з топотеканом та метотрексатом) слід з обережністю. Субстрати цитохрому Р450.

Дослідження з використанням печінкових мікросом людини показали, що ельтромбопаг (у дозі до 100 µМ) in vitro не гальмує CYP450 ензими 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 та 4A9/11 і гальмує CYP2C8 та CYP2C9, якщо при вимірюванні використовувати паклітаксел та диклофенак як тестові субстрати. Застосування 75 мг ельтромбопагу 24 здоровим чоловікам-добровольцям не гальмувало або індукувало метаболізм тестових субстратів для 1А2 (кофеїну), 2С19 (омепразолу), 2С9 (флурбіпрофену) або ЗА4 (мідазоламу). При сумісному застосуванні ельтромбопагу і субстратів СYP450 клінічно значущої взаємодії не очікується.

Інгібітори протеази ВГС.

Коригування дози не потрібне, якщо ельтромбопаг застосовують сумісно з телапревіром або боцепревіром. Сумісне застосування разової дози ельтромбопагу 200 мг з 750 мг телапревіру кожні 8 годин не змінює концентрації телапревіру в плазмі.

Сумісне призначення разової дози ельтромбопагу 200 мг з 800 мг боцепревіру кожні 8 годин не змінює AUC(0–t), але збільшує Cmax на 20 % і знижує Cmin на 32 %. Клінічну значущість зниження Cmin не було встановлено, рекомендується ретельний клінічний і лабораторний контроль супресії ВГС.

Вплив інших лікарських засобів на ельтромбопаг.

Циклоспорин.

Дослідження in vitro показали, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором білка резистентності раку молочної залози. Зниження впливу ельтромбопагу спостерігалося при сумісному застосуванні 200 мг та 600 мг циклоспорину (інгібітору BCRP). Одночасне застосування 200 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUC0–¥ ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно. Одночасне застосування 600 мг циклоспорину зменшувало Cmax та AUC0–¥ ельтромбопагу на 39 % та 24 % відповідно. Коригування дози ельтромбопагу під час лікування здійснюється на підставі кількості тромбоцитів пацієнта. Кількість тромбоцитів слід контролювати принаймні раз на тиждень протягом 2–3 тижнів після призначення сумісного застосування ельтромбопагу з циклоспорином. Може потребуватися збільшення дози ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів. Полівалентні катіони (хелатне сполучення).

Ельтромбопаг вступає у хелатне сполучення з полівалентними катіонами, такими як алюміній, кальцій, залізо, магній, селен та цинк. Призначення ельтромбопагу разовою дозою 75 мг з полівалентним антацидом, що містить катіони (1524 мг гідроксиду алюмінію і 1425 мг карбонату магнію), зменшило AUC0–¥ ельтромбопагу в плазмі крові на 70 % і Cmax на 70 %. Антациди, молочні продукти та інші речовини, що містять полівалентні катіони, такі як мінеральні добавки, слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після застосування ельтромбопагу, щоб запобігти значному зменшенню абсорбції ельтромбопагу за рахунок хелатного сполучення.

Взаємодія з їжею.

Застосування ельтромбопагу у формі таблеток разом з їжею з високим вмістом кальцію (наприклад, їжею, що включає молочні продукти) значно зменшило AUC0–¥ та Сmax. І навпаки, застосування ельтромбопагу за 2 години до або 4 години після їжі з високим чи низьким вмістом кальцію (< 50 мг кальцію) не змінило експозицію ельтромбопагу в плазмі до клінічно значущого ступеня.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 50 мг у формі таблетки разом зі стандартним висококалорійним сніданком з високим вмістом жирів, включаючи молочні продукти, зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу на 59 %, а Cmах — на 65 %.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 25 мг у формі порошку для приготування суспензії для перорального застосування разом з середньокалорійною їжею з високим вмістом кальцію, середнім вмістом жирів зменшував плазмовий середній AUC0–¥ ельтромбопагу на 75 % та середній Cmax на 79 %. Таке зменшення експозиції послаблювалось при застосуванні разової дози 25 мг ельтромбопагу у формі порошку для приготування суспензії для перорального застосування за 2 години до прийому їжі з високим вмістом кальцію (середнє значення AUC0–¥ зменшилось на 20 %, а середнє значення Cmax — на 14 %).

Продукти харчування з низьким вмістом кальцію (< 50 мг кальцію), у тому числі фрукти, нежирна шинка, яловичина і незбагачений (без додавання кальцію, магнію або заліза) фруктовий сік, незбагачене соєве молоко і незбагачені крупи суттєво не впливали на експозицію ельтромбопагу в плазмі, незалежно від калорійності і вмісту жирів. Лопінавір/ритонавір.

Сумісне застосування ельтромбопагу із лопінавіром/ритонавіром (ЛПВ/РТВ) може зменшувати концентрацію ельтромбопагу. Дослідження, проведене за участю 40 здорових добровольців, показало, що сумісне призначення єдиної дози ельтромбопагу 100 мг з ЛПВ/РТВ 400/100 мг двічі на добу призвело до зниження AUC0–¥ ельтромбопагу плазми крові на 17 %. Тому застосовувати ельтромбопаг разом з лопінавіром/ритонавіром слід з обережністю. Для правильного визначення дози ельтромбопагу необхідно ретельно перевіряти кількість тромбоцитів у разі супутнього початку або припинення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Інгібітори та індуктори CYP1A2 і CYP2C8.

Ельтромбопаг метаболізується кількома шляхами, включаючи CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 і UGT1A3. Лікарські засоби, які впливають на інгібування або індукцію одного ферменту, навряд чи можуть виявляти істотний вплив на концентрації ельтромбопагу в плазмі; тоді як лікарські засоби, які впливають на інгібування або індукцію кількох ферментів, мають потенціал для збільшення (наприклад флувоксамін) або зменшення (наприклад рифампіцин) концентрацій ельтромбопагу.

Інгібітори протеази ВГС.

Результати дослідження взаємодії фармакокінетики лікарських засобів показують, що сумісне введення з однією дозою ельтромбопагу 200 мг повторних доз боцепревіру 800 мг кожні 8 годин або телапревіру 750 мг кожні 8 годин не змінює концентрацій ельтромбопагу в плазмі клінічно значущою мірою.

Лікарські засоби для лікування ІТП.

Лікарські засоби, що застосовуються у поєднанні з ельтромбопагом в клінічних дослідженнях для лікування ІТП, включають кортикостероїди, даназол та/або азатіоприн, внутрішньовенний імуноглобулін та анти-D-імуноглобулін. При сумісному застосуванні ельтромбопагу з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП слід контролювати кількість тромбоцитів, щоб утримувати її у межах рекомендованого діапазону (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливості щодо застосування

У хворих на хронічний ВГС з тромбоцитопенією та хронічним захворюванням печінки пізньої стадії існує підвищений ризик розвитку побічних реакцій, у тому числі потенційно летальної печінкової недостатності та тромбоемболічних ускладнень. Підвищений ризик визначається за низьким рівнем альбуміну ≤ 35 г/л або при значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) ≥ 10 під час лікування ельтромбопагом у поєднанні з терапією інтерфероном. Крім того, переваги лікування з точки зору досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) в порівнянні з плацебо у цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну ≤ 35 г/л). Лікування ельтромбопагом цих хворих повинні розпочинати лише лікарі, що мають досвід ведення пацієнтів з хронічним ВГС на пізній стадії, і тільки тоді, коли є ризик розвитку тромбоцитопенії або підтримка противірусної терапії вимагає втручання. Якщо лікування є клінічно обумовленим, потрібен ретельний моніторинг стану цих хворих.

Взаємодія з противірусними лікарськими засобами прямої дії.

Безпека та ефективність комбінації ельтромбопагу з противірусними лікарськими засобами прямої дії, затвердженими для лікування хронічного гепатиту С, на цей час не встановлена.

Ризик гепатотоксичності.

Застосування ельтромбопагу може спричиняти порушення функції печінки і виявляти серйозний токсичний вплив на печінку, що може бути небезпечним для життя (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід вимірювати сироваткові рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну перед початком лікування ельтромбопагом, кожні 2 тижні під час корекції дози і щомісячно після стабілізації дозового режиму. Ельтромбопаг є інгібітором UGT1A1 і OATP1B1, що може призвести до розвитку непрямої гіпербілірубінемії. Якщо рівень білірубіну підвищений, слід проводити контроль прямого та непрямого білірубіну. При появі змін у печінкових тестах необхідно провести повторне визначення протягом 3–5 днів. Якщо порушення підтвердяться, потрібно контролювати рівень печінкових ферментів до їх нормалізації або стабілізації. Припиняти лікування ельтромбопагом слід при підвищенні рівня АЛТ (³ 3 × ВМН [верхня межа норми] у пацієнтів з нормальною функцією печінки або ≥ 3 рази від вихідного рівня чи > 5 × ВМН, залежно від того, яке значення є нижчим, у пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ перед лікуванням), а також при:

• прогресуванні процесу;
• персистенції процесу ≥ 4 тижнів;
• супутньому підвищенні рівня прямого білірубіну;
• появі супутніх клінічних симптомів порушення функції печінки або ознак печінкової декомпенсації.

Ельтромбопаг пацієнтам із захворюваннями печінки слід призначати з обережністю. Пацієнтам з ІТП та ураженням печінки лікування ельтромбопагом слід починати зі зниженої дози. При призначенні пацієнтам з порушенням функції печінки необхідний ретельний моніторинг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність (при застосуванні разом з інтерфероном).

Печінкова недостатність у пацієнтів з хронічним ВГС: слід ретельно контролювати стан пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або при початковому значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) ≥ 10.

У пацієнтів з ВГС з цирозом печінки при застосуванні альфа-інтерферону є ризик печінкової декомпенсації. В 2 контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВГС та тромбоцитопенією ознаки печінкової недостатності (асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) спостерігалися частіше в групі ельтромбопагу (11 %), ніж у групі плацебо (6 %). Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (< 35 г/л) або ³ 10 за шкалою MELD на початку дослідження мали у 3 рази більший ризик печінкової недостатності та збільшення ризику летальних ускладнень порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Крім того, переваги лікування з точки зору досягнення СВВ в порівнянні з плацебо у цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну ≤ 35 г/л). Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати тільки після ретельної оцінки очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні пацієнтів з такими характеристиками необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами печінкової недостатності. За інформацією щодо критеріїв припинення лікування інтерфероном слід звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування. Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо противірусну терапію припинили в зв’язку з печінковою недостатністю. Тромботичні/тромбоемболічні ускладнення.

Під час контрольованих досліджень за участю пацієнтів з тромбоцитопенією, хворих на ВГС, які отримували терапію інтерфероном (n = 1439), у 38 з 955 пацієнтів (4 %), які отримували ельтромбопаг, і у 6 з 484 (1 %) пацієнтів групі плацебо розвинулись тромбоемболічні ускладнення (ТЕУ). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні явища. Більшість ТЕУ були несерйозними і були усунуті до кінця дослідження. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TЕУ в обох групах лікування (2 % пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, проти < 1% тих, які отримували плацебо). Не спостерігалося жодного зв’язку між часом початку лікування і розвитком ТЕУ. У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або MELD ≥ 10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕУ, ніж у пацієнтів з вищим рівнем альбуміну; у пацієнтів віком ≥ 60 років ризик ТЕУ був у 2 рази вищим у порівнянні з молодшими пацієнтами. Ельтромбопаг таким пацієнтам потрібно призначати тільки після ретельного розгляду очікуваних переваг і можливих ризиків. Необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами розвитку ТЕУ у таких пацієнтів. Було встановлено, що ризик ТЕУ збільшується у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю (ХПН) при призначенні ельтромбопагу у дозі 75 мг 1 раз на добу протягом двох тижнів при підготовці до інвазивних процедур. У 6 з 143 (4 %) дорослих пацієнтів з ХПН, які отримували ельтромбопаг, розвинулися ТЕУ (всі у системі портальної вени), у групі плацебо ТЕУ розвинулися у 2 з 145 (1 %) пацієнтів (однин випадок ускладнення в системі портальної вени і один випадок інфаркту міокарда). У 5 з 6 пацієнтів, що одержували ельтромбопаг, розвинулися тромботичні ускладнення при кількості тромбоцитів > 200000/мкл протягом 30 днів з моменту прийому останньої дози. Ельтромбопаг не показаний для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю в рамках підготовки до інвазивних процедур.

За даними клінічних досліджень з ельтромбопагом у хворих з ІТП, випадки тромбоемболій спостерігалися при низькому та нормальному рівні тромбоцитів. З обережністю слід призначати ельтромбопаг пацієнтам з факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи спадкові (наприклад фактор V Лейдена) або набуті фактори ризику (наприклад дефіцит антитромбіну ІІІ, антифосфоліпідний синдром), літний вік, тривалий період іммобілізації, злоякісні новоутворення, застосування контрацептивів та гормональної замісної терапії, хірургічні втручання / травми, ожиріння, паління. Рівень тромбоцитів слід постійно контролювати, а у разі його зростання більше необхідного рівня потрібно вирішувати питання про зменшення дози або припинення лікування ельтромбопагом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Завжди потрібно оцінювати співвідношення ризик/користь при лікуванні пацієнтів із ризиком виникнення ТЕУ будь-якої етіології.

У клінічних випробуваннях при рефрактерній ТАА не було виявлено жодного випадку ТЕУ, однак ризик розвитку цих явищ не слід виключати у цій популяції пацієнтів через обмежену кількість хворих, які отримували лікування. Оскільки пацієнтам з показанням ТАА призначається максимальна схвалена доза (150 мг/добу) і враховуючи характер реакції, розвиток ТЕУ можна очікувати в цій популяції пацієнтів.

Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 5), якщо потенційна користь від застосування не буде переважати ризик тромбозу портальних вен. Якщо застосування препарату необхідне, ельтромбопаг для лікування хворих з ІТП та печінковою недостатністю слід призначати з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Кровотечі після припинення лікування ельтромбопагом.

Після припинення лікування ельтромбопагом у пацієнтів з ІТП може повторно виникнути тромбоцитопенія. У більшості пацієнтів після припинення лікування ельтромбопагом кількість тромбоцитів повертається до початкового рівня протягом 2 тижнів, що збільшує ризик виникнення кровотеч. Цей ризик підвищується, якщо лікування ельтромбопагом припиняється на тлі застосування антикоагулянтів або антитромбоцитарних засобів. У разі припинення терапії ельтромбопагом лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури рекомендується відновити згідно з чинними клінічними рекомендаціями. Як додаткові заходи, можна припинити антикоагулянтну та/або антитромбоцитарну терапію, переглянути антикоагуляційну або тромбоцитарну підтримку. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня протягом 4 тижнів після припинення лікування ельтромбопагом.

У клінічних дослідженнях пацієнтів, хворих на ВГС, після припинення прийому пегінтерферону, рибавірину та ельтромбопагу повідомлялось про вищий рівень виникнення шлунково-кишкових кровотеч, в тому числі тяжких і летальних. Після припинення терапії пацієнтів потрібно контролювати на наявність будь-яких симптомів шлунково-кишкової кровотечі.

Кістково-мозкове формування ретикуліну та ризик кістково-мозкового фіброзу. Ельтромбопаг збільшує ризик появи або підвищеного утворення ретикулінових волокон у кістковому мозку. Значення цього, як і при застосуванні інших агоністів тромбопоетинових рецепторів, ще не встановлено.

Перед початком лікування ельтромбопагом слід ретельно вивчити мазок периферичної крові для визначення початкового рівня морфологічних порушень клітин крові. Після встановлення стабільного режиму дозування ельтромбопагу щомісяця потрібно робити повний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули. У разі появи незрілих або диспластичних клітин необхідно проаналізувати мазок периферичної крові щодо виявлення нових або поглиблення вже наявних морфологічних порушень (наприклад розривів та появи ядер в еритроцитах, незрілих лейкоцитів) або цитопеній. Якщо у хворого з’являються нові або посилюються уже наявні морфологічні порушення або виникає цитопенія, лікування ельтромбопагом слід припинити і вирішити питання про проведення біопсії кісткового мозку, включаючи фарбування мазка для визначення фіброзу.

Злоякісні новоутворення та їх прогресування.

Щодо агоністів TPO-R існує теоретичне припущення, що вони можуть стимулювати прогресування наявних гематопоетичних новоутворень, таких як мієлодиспластичний синдром. Агоністи тромбопоетинових рецепторів є факторами росту, що спричиняють розвиток клітин-попередників тромбопоезу, їх диференціювання та продукування тромбоцитів. Тромбопоетинові рецептори представлені, головним чином, на поверхні клітин мієлоїдного походження.

У клінічних дослідженнях застосування агоністів тромбопоетинових рецепторів у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом (МДС) фіксувались випадки транзиторного збільшення кількості бластних клітин і прогресування МДС до гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Діагноз ІТП або ТАА у дорослих і літніх пацієнтів повинен бути підтверджений шляхом виключення інших нозологій, що розвиваються з тромбоцитопенією, зокрема слід виключити діагноз МДС. Слід розглянути можливість виконання аспірації кісткового мозку та біопсії протягом перебігу захворювання і лікування, особливо у пацієнтів віком від 60 років, які мають системні симптоми аномалій, такі як зростання кількості периферичних бластних клітин.

Ефективність та безпеку застосування ельтромбопагу для лікування інших тромбоцитопенічних станів, включаючи МДС або тромбоцитопенію, індуковані хіміотерапією, не встановлено. Ельтромбопаг слід застосовувати лише за затвердженими показаннями і не слід застосовувати для лікування тромбоцитопенії, викликаної МДС, або будь-якої іншої причини тромбоцитопенії.

Цитогенетичні дефекти та прогресування до МДС/ГМЛ у пацієнтів з ТАА.

Відомо, що у пацієнтів з ТАА виникають цитогенетичні дефекти. Невідомо, чи ельтромбопаг підвищує ризик цитогенетичних дефектів у пацієнтів з ТАА. У клінічному випробуванні фази II ельтромбопагу у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної дози 150 мг/добу) (ELT112523) у пацієнтів з рефрактерною ТАА виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 17,1 % дорослих пацієнтів [7/41 (у 4 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Медіана часу до появи цитогенетичної патології дорівнювала 2,9 місяця.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу у дозі 150 мг/добу (зі змінами залежно від етнічної приналежності або віку відповідно до показань) (ELT116826) за участю пацієнтів з рефрактерною ТАА, виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 22,6 % дорослих пацієнтів [7/31 (у 3 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Всі 7 пацієнтів мали нормальні цитогенетичні параметри на вихідному рівні. У шести пацієнтів відмічались цитогенетичні дефекти на 3-му місяці лікування ельтромбопагом. У одного пацієнта відмічались цитогенетичні дефекти на 6-му місяці лікування. У клінічних випробуваннях ельтромбопагу за участю пацієнтів з ТАА 4 % пацієнтів (5/133) був поставлений діагноз МДС. Медіана часу до встановлення діагнозу становила 3 місяці з початку лікування ельтромбопагом.

Для пацієнтів з ТАА, які не піддавалися або важко піддавалися попередній імуносупресивній терапії, рекомендоване проведення обстеження кісткового мозку з цитогенетичними дослідженнями перед тим, як починати прийом ельтромбопагу, а потім на 3 та на 6 місяці лікування. Якщо будуть виявлені нові цитогенетичні дефекти, слід оцінити доцільність продовження лікування ельтромбопагом.

Катаракта та інші зміни з боку органів зору.

За даними токсикологічних досліджень на тваринах, при застосуванні ельтромбопагу спостерігалися випадки виникнення катаракти. У контрольованих дослідженнях у пацієнтів з ВГС і тромбоцитопенією (n = 1439), які отримували терапію інтерфероном, прогресування вже наявної катаракти або вперше виявлені випадки катаракти склали 8 % у групі ельтромбопагу і 5 % у групі плацебо. Крововиливи в сітківку, переважно класу 1 або 2, були зареєстровані у пацієнтів з ВГС, які отримували інтерферон, рибавірин і ельтромбопаг (2 % у групі ельтромбопагу і 2 % у групі плацебо). Крововиливи спостерігались на поверхні сітківки (преретинальні), під сітківкою (субретинальні) або в тканини сітківки. Рекомендується регулярне офтальмологічне спостереження за пацієнтами, в тому числі з метою виявлення катаракти.

Подовження інтервалу QT/QTc.

Дослідження інтервалу QTc у здорових добровольців, які отримували по 150 мг ельтромбопагу на добу, не показали клінічно значущого впливу на реполяризацію серця. Подовження інтервалу QTc спостерігалося в клінічних випробуваннях у пацієнтів з ІТП і у пацієнтів з ВГС та тромбоцитопенією. Клінічне значення цих випадків подовження QTc невідоме.

Зниження терапевтичного ефекту лікування ельтромбопагом.

У разі зниження терапевтичного ефекту лікування або неможливості підтримувати відповідь тромбоцитів на лікування ельтромбопагом у межах рекомендованих доз слід шукати причинні фактори, включаючи підвищення вмісту ретикулінових волокон у кістковому мозку.

Діти.

Зазначені особливості застосування ельтромбопагу для лікування ІТП необхідно враховувати у разі призначення препарату дітям.

Вплив на показники лабораторних аналізів.

Ельтромбопаг сильно забарвлений, отже може впливати на деякі показники лабораторних аналізів. У пацієнтів, які отримували ельтромбопаг, спостерігались зміна кольору сироватки та вплив на рівні загального білірубіну та креатиніну. Якщо результати лабораторних аналізів та клінічні спостереження не узгоджуються між собою, для визначення валідності результатів можна виконати повторні аналізи з використанням іншого методу.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає достатніх даних щодо застосування ельтромбопагу вагітним. За даними досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність лікарського засобу. Потенційний ризик для людини невідомий.

Ельтромбопаг-Віста не рекомендується застосовувати у період вагітності.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок.

Ельтромбопаг-Віста не рекомендується для лікування жінок репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає ельтромбопаг або його метаболіти у грудне молоко людини. За даними досліджень на тваринах, ельтромбопаг проникає у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для немовляти. Слід вирішити питання про припинення годування груддю або утримання від лікування Ельтромбопагом-Вістою, зважаючи на очікувану користь від лікування для матері і потенційний ризик для дитини.

Фертильність.

Репродуктивна функція самок і самців щурів при застосуванні їм доз препарату, порівнянних з дозами ельтромбопагу для людини, не зазнала впливу. Однак ризик для людини не може бути повністю виключений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ельтромбопаг чинить незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами. Слід враховувати клінічний стан пацієнта і профіль побічних реакцій ельтромбопагу, у тому числі запаморочення і відсутність пильності, при оцінці здатності пацієнта виконувати завдання, які вимагають концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози

Лікування ельтромбопагом потрібно починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних захворювань або хронічного гепатиту С та його ускладнень.

Режим дозування є індивідуальним і ґрунтується на кількості тромбоцитів у кожного пацієнта. Метою лікування ельтромбопагом є не нормалізація кількості тромбоцитів. Лікування пацієнтів із хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП). Для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу ельтромбопагу. Коригування дози базується на зміні кількості тромбоцитів. Не слід використовувати ельтромбопаг для нормалізації кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після початку терапії ельтромбопагом і зменшення їх кількості спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після припинення застосування препарату. Дорослі пацієнти та діти віком від 6 до 17 років.

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу — 50 мг 1 раз на добу. Лікування пацієнтів східно/південно-східно-азійського походження слід розпочинати зі зменшеної дози — 25 мг 1 раз на добу.

Діти віком від 1 до 5 років.

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу — 25 мг 1 раз на добу.

Моніторинг та коригування дозування.

Після початку лікування ельтромбопагом дозу потрібно коригувати так, щоб досягнути рівня тромбоцитів ≥ 50000/мкл та підтримувати його для зменшення ризику виникнення кровотеч. Не слід перевищувати дозу 75 мг на добу.

В ході лікування ельтромбопагом необхідно регулярно контролювати печінкові функціональні тести і гематологічні показники та коригувати дозу ельтромбопагу залежно від рівня тромбоцитів, як наведено у таблиці 3. Розгорнутий аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів та мазок периферичної крові, потрібно проводити щотижня до встановлення сталого рівня тромбоцитів (≥ 50000/мкл щонайменше впродовж 4 тижнів). Після цього розгорнутий аналіз крові проводиться щомісяця.

Застосовується найменша ефективна доза лікарського засобу для підтримки необхідного рівня тромбоцитів.

Таблиця 3

Корекція дози ельтромбопагу для пацієнтів з ІТП

Кількість тромбоцитів

Доза

< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії

Збільшити добову дозу на 25 мг до досягнення максимальної дози 75 мг на добу.*

≥ 50000/мкл та ≤ 150000/мкл

Застосовувати найменшу ефективну дозу ельтромбопагу та/або супутнього препарату для лікування ІТП для підтримки рівня тромбоцитів, що запобігає кровотечі або зменшує її.

> 150000/мкл та ≤ 250000/мкл

Зменшити добову дозу на 25 мг. Зачекати 2 тижні для оцінки ефекту від цього та подальшого відповідного коригування дози**.

> 250000/мкл

Припинити застосування ельтромбопагу, збільшити частоту підрахунку тромбоцитів до 2 разів на тиждень. При рівні тромбоцитів ≤ 100000/мкл повторно призначити ельтромбопаг у зменшеній на 25 мг добовій дозі.

* Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз через добу, підвищувати дозу до 25 мг 1 раз на добу.

** Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновити лікування у дозі 25 мг через добу.

Ельтромбопаг можна застосовувати додатково до інших лікарських засобів для лікування ІТП. Відповідно до клінічного стану слід коригувати дозу супутніх лікарських засобів для лікування ІТП з метою уникнення надмірного збільшення кількості тромбоцитів в ході лікування ельтромбопагом.

Перед кожним новим коригуванням дози слід зачекати щонайменше 2 тижні після попереднього коригування дози для того, щоб побачити відповідь тромбоцитів пацієнта на лікування.

Стандартною кількістю ельтромбопагу для збільшення або зменшення добової дози є 25 мг на добу.

Припинення лікування.

Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо рівень тромбоцитів не підвищився до рівня, достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі, після 4 тижнів лікування ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу.

Періодично потрібно проводити клінічне обстеження пацієнта та приймати рішення про продовження лікування на індивідуальній основі. У пацієнтів з інтактною селезінкою слід оцінити можливість проведення спленектомії. Після припинення лікування можлива повторна поява тромбоцитопенії.

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним ВГС.

При застосуванні ельтромбопагу у комбінації з противірусними препаратами слід звернутися до інструкції з медичного застосування цих препаратів.

У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів загалом спостерігалося впродовж 1 тижня після початку лікування ельтромбопагом. Метою лікування повинно бути досягнення мінімальної необхідної кількості тромбоцитів для початку противірусної терапії. В ході противірусної терапії метою лікування повинна бути підтримка кількості тромбоцитів на рівні, що запобігає виникненню кровотеч — звичайно це 50000–75000/мкл. Рівня тромбоцитів > 75000/мкл слід уникати. Застосовується найменша ефективна доза ельтромбопагу для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів, що необхідна для початку та оптимізації противірусної терапії. Підбір доз базується на відновленні кількості тромбоцитів.

Початкова доза.

Початкова доза лікарського засобу складає 25 мг 1 раз на добу. Не потрібно змінювати дозу пацієнтам східно/південно-східно-азійського походження або пацієнтам із легким порушенням функції печінки.

Моніторинг та коригування дози.

Дозу ельтромбопагу збільшують на 25 мг кожні 2 тижні до досягнення кількості тромбоцитів, оптимальної для початку противірусної терапії. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня перед початком противірусної терапії. На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому відразу коригувати дозу не слід (див. таблицю 3).

В ході противірусної терапії слід коригувати дозу ельтромбопагу таким чином, щоб уникнути зменшення дози пегінтерферону, оскільки зменшення кількості тромбоцитів збільшує ризик кровотеч у пацієнтів (див. таблицю 4). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня до досягнення їх стабільного рівня, зазвичай це 50000–75000/мкл. Надалі щомісяця необхідно проводити моніторинг загального аналізу крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові.

Слід розглянути можливість щодобового зменшення дози на 25 мг, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідний рівень. Через 2 тижні слід оцінити ефект нової дози та прийняти рішення про подальшу корекцію дози.

Не слід перевищувати дозу 100 мг на добу.

Таблиця 4

Корекція дози ельтромбопагу для пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С в ході противірусної терапії

Кількість тромбоцитів

Дозування

< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії

Збільшити добову дозу на 25 мг, але не більше 100 мг на добу.

≥ 50000/мкл та ≤ 100000/мкл

Найменша доза ельтромбопагу, що дає змогу уникнути зменшення дози пегінтерферону.

≥ 100000/мкл та ≤ 150000/мкл

Зменшити добову дозу до 25 мг. Через 2 тижні оцінити ефект нової дози та прийняти рішення про подальше коригування дози*.

> 150000/мкл

Припинити лікування ельтромбопагом; підвищити частоту контролю кількості тромбоцитів до 2 разів на тиждень.

Як тільки кількість тромбоцитів становитиме ≤ 100000/ мкл, відновити терапію у добовій дозі, зменшеній на 25 мг**.

* На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому негайно коригувати дозу не слід.

** Для пацієнтів, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновлювати лікування у дозі 25 мг через добу.

Припинення лікування.

Якщо після 2-тижневої терапії ельтромбопагом у дозі 100 мг не було досягнуто необхідного рівня тромбоцитів для початку противірусної терапії, застосування ельтромбопагу слід припинити.

Терапію ельтромбопагом слід припинити, якщо припиняється противірусна терапія. Надмірний рівень тромбоцитів або серйозні порушення печінкових функціональних тестів також потребують припинення лікування.

Апластична анемія тяжкого ступеня.

Початкова доза.

Початкова доза ельтромбопагу становить 50 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів східно/південно-східно-азійського походження прийом ельтромбопагу слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу. Лікування не слід розпочинати, якщо пацієнти мають встановлені цитогенетичні дефекти хромосоми 7.

Моніторинг та коригування дози.

Гематологічна відповідь потребує титрування дози, зазвичай до 150 мг, і може зайняти до 16 тижнів з початку прийому ельтромбопагу. Дозу ельтромбопагу слід коригувати з кроком 50 мг кожні 2 тижні для досягнення необхідної кількості тромбоцитів ≥ 50 000/мкл. Для пацієнтів, що приймають 25 мг 1 раз на добу, дозу слід спочатку збільшити до 50 мг на добу, а вже потім збільшувати дозу на 50 мг. Дозу 150 мг на добу не слід перевищувати. Під час терапії із застосуванням ельтромбопагу слід проводити моніторинг клінічних гематологічних показників та печінкових проб і змінювати дозу ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів, як зазначено у таблиці 5.

Таблиця 5

Коригування дози ельтромбопагу для пацієнтів з апластичною анемією тяжкого ступеня

Кількість тромбоцитів

Коригування дози або відповідь шрифт

< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії

Збільшувати добову дозу на 50 мг до досягнення максимальної дози 150 мг на добу.

Для пацієнтів, що приймають 25 мг 1 раз на добу, спочатку підвищити до 50 мг на добу, а вже потім збільшувати дозу на 50 мг.

Від ³ 50000/мкл до £ 150000/мкл

Застосовувати найменшу дозу ельтромбопагу, достатню для підтримки кількості тромбоцитів.

Аналоги:

• Револад таб.п/о 50мг №14(7x2)
• Револад таб.п/о 25мг №28(7x4)
• Ельтромбопаг-віс.т.в/о 50мг№14
• Ельтромбопаг-віста табл в/пл об 25мг 28(7х4) бліс карт кор
• Ельтромбопаг-віста табл в/пл об 50мг 14(7х2) бліс карт кор